Ген SLC38A1

Ген SLC38A1 (Solute Carrier Family 38 Member 1) - Кодирует белок SNAT1, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы A.

Ген SLC38A1 локализован на хромосоме 12q13.11 и играет ключевую роль в транспорте глутамина, необходимого для синтеза нейротрансмиттеров в нейронах и астроцитах.

1. Введение

Ген SLC38A1 является частью семейства SLC38, кодирующего транспортеры нейтральных аминокислот.
Белок SNAT1 обеспечивает транспорт глутамина, гистидина, аланина, аспарагина, глицина и серина, поддерживая нейротрансмиссию и метаболизм.
Анализ основан на данных из научных баз, включая GeneCards, NCBI, Ensembl, OMIM, UniProt и PubMed, и отражает состояние знаний на июль 2025 года.

2. Расположение

Хромосомное расположение:

Ген SLC38A1 находится на хромосоме 12 в регионе 12q13.11, с геномными координатами Chr12:46,577,146–46,663,796 (сборка GRCh38/hg38), размером около 86,651 пар оснований, на минусовой цепи (GeneCards, OMIM).

Геномная структура:

Ген SLC38A1 состоит из 16 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (OMIM).

3. Характеристики

Функция:

Ген SLC38A1 кодирует белок SNAT1 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 1), натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы A (GeneCards, Wikipedia, OMIM).
Белок SNAT1 транспортирует глутамин, гистидин, аланин, аспарагин, глицин и серин, используя градиент Na⁺, что является электрогенным и pH-зависимым процессом (PubMed: 10891391, PubMed: 20599747).
Белок SNAT1 особенно важен в нейронах и астроцитах для поставки глутамина, необходимого для синтеза нейротрансмиттеров ГАМК и глутамата.

Локализация белка:

Белок SNAT1 локализуется в плазматической мембране, преимущественно в нейронах и астроцитах, с высокой экспрессией в мозге, а также в плаценте, сердце, легких, селезенке, желудке и яичках (GeneCards, OMIM, The Human Protein Atlas).
Экспрессия гена SLC38A1 отсутствует в толстой кишке, тонком кишечнике, почках и печени, что отличается от гомолога у крыс (Ata1).

Молекулярная масса:

Белок SNAT1 состоит из 487 аминокислот, молекулярная масса около 53,986 Да (GeneCards, OMIM).
Белок SNAT1 имеет два участка N-гликозилирования (Asn251, Asn257), один участок O-гликозилирования и сайт убиквитинирования на Lys387, влияющий на стабильность белка.

Транспортный механизм:

Белок SNAT1 котранспортирует нейтральные аминокислоты и ионы Na⁺ с соотношением 1:1, чувствителен к ингибитору MeAIB (WikiGenes).
Транзиторные токи (tau = 1,6 мс) указывают на быструю электрогенную реакцию в цикле транспорта.

Биологическая роль:

Белок SNAT1 обеспечивает глутамин для синтеза ГАМК и глутамата в ГАМКергических интернейронах (GeneCards).
Ген SLC38A1 поддерживает гомеостаз аминокислот в тканях с высоким метаболизмом.
Ген SLC38A1 влияет на активацию mTORC1 через транспорт глутамина, регулируя клеточный рост и метаболизм (WikiGenes).

Регуляция:

Ген SLC38A1 регулируется на транскрипционном уровне через сигнальные пути, включая NF-κB, и посттрансляционно через гликозилирование и убиквитинирование (GeneCards).

4. Мутации

Известные мутации:

Герминальные мутации, такие как c.1409C>T (p.Thr470Met), зарегистрированы в ClinVar как варианты с неопределенной значимостью (VUS) и связаны с синдромом Yoon-Bellen, характеризующимся задержкой развития и судорогами (GeneCards).
Соматические мутации гена SLC38A1 обнаружены в опухоли Клатскина (внутрипеченочный холангиокарцином), указывая на потенциальную роль в онкогенезе (GeneCards, BMC Gastroenterology).
Де ново мутации гена SLC38A1 могут быть причиной ранних генетических расстройств, таких как аутизм или интеллектуальная инвалидность, хотя конкретные мутации требуют подтверждения (Genome Biology).

Потенциальные эффекты мутаций:

Мутации гена SLC38A1 могут нарушать транспорт глутамина, приводя к дисбалансу нейротрансмиттеров, метаболическим нарушениям или усилению пролиферации клеток в опухолях (WikiGenes).
Снижение активности белка SNAT1 может уменьшить синтез ГАМК, вызывая судороги.

Тип мутации	Пример	Ассоциация	Источник
Миссенс-мутация	c.1409C>T (p.Thr470Met)	Синдром Yoon-Bellen (VUS)	GeneCards
Соматические мутации	Не указано	Опухоль Клатскина	GeneCards, BMC Gastroenterology
Де ново мутации	Не указано	Потенциально аутизм, интеллектуальная инвалидность	Genome Biology

5. Заболевания

Ген SLC38A1 ассоциирован с несколькими состояниями, включая нейродегенеративные и онкологические заболевания.

Синдром Yoon-Bellen:

Редкое нейродегенеративное расстройство, связанное с мутациями гена SLC38A1, с симптомами, включающими задержку развития, судороги и неврологические нарушения (GeneCards).

Опухоль Клатскина (внутрипеченочный холангиокарцином):

Соматические мутации гена SLC38A1 обнаружены в опухоли Клатскина, указывая на роль в онкогенезе, возможно, через усиление транспорта глутамина для поддержки роста опухоли (GeneCards, BMC Gastroenterology).

Рак желудка:

Повышенная экспрессия гена SLC38A1 в тканях рака желудка коррелирует с худшим прогнозом, а силенцирование с помощью siRNA снижает пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака желудка (SH-10-TC) (BMC Gastroenterology).

Эпилепсия:

Повышенная экспрессия гена SLC38A1 и SNAT2 в поврежденной коре головного мозга связана с увеличенным поглощением глутамина, что может способствовать эпилептогенезу, делая ген SLC38A1 потенциальной мишенью для фармакологического лечения (WikiGenes).

Потенциальные ассоциации:

Роль гена SLC38A1 в транспорте аминокислот и активации mTORC1 предполагает связь с диабетом 2 типа (PLOS One).
Де ново мутации гена SLC38A1 могут играть роль в аутизме и интеллектуальной инвалидности (Genome Biology).

6. Методы репарации

Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A1, рассматриваются следующие подходы:

Генная терапия:

Введение функциональной копии гена SLC38A1 с использованием аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для синдрома Yoon-Bellen, но клинические испытания отсутствуют (GeneCards).
Коммерческие продукты для генной терапии доступны через Cyagen и VectorBuilder.

Субстратная терапия:

Добавление глутамина или его аналогов (включая L-глутамин) для компенсации дефицита транспорта, что может быть полезно при неврологических расстройствах, но эффективность не подтверждена.

CRISPR/Cas9:

Редактирование генома для исправления мутаций, таких как p.Thr470Met, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder, но клиническое применение требует исследований (GeneCards).

Фармакологические шапероны:

Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT1, если мутации приводят к неправильному сворачиванию; подход теоретический и требует исследований.

Силенцирование для онкологии:

Силенцирование гена SLC38A1 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию и инвазию опухолевых клеток в случае рака желудка или опухоли Клатскина, как показано на клеточной линии SH-10-TC (BMC Gastroenterology).

Метод	Описание	Статус	Источник
Генная терапия	Введение функциональной копии SLC38A1	Исследуется	GeneCards
Субстратная терапия	Добавление глутамина	Теоретический	Источник
CRISPR/Cas9	Редактирование мутаций	Доступны продукты, требуется тестирование	GeneCards
Фармакологические шапероны	Стабилизация мутантных белков	Теоретический	Источник
siRNA/shRNA	Силенцирование для онкологии	Доказана in vitro	BMC Gastroenterology

7. Дополнительные исследования

Функциональная характеристика:

Изучение субстратной специфичности белка SNAT1 в нейрональных и астроцитарных культурах, а также на животных моделях, включая мышиные модели от Cyagen (GeneCards).

Геномный анализ:

Секвенирование экзома/генома пациентов с нейродегенеративными расстройствами, включая эпилепсию и аутизм, для выявления новых мутаций гена SLC38A1 (Genome Biology).

Роль в mTORC1 пути:

Исследование влияния гена SLC38A1 на активацию mTORC1 в контексте метаболизма и онкологии, особенно для рака желудка и опухоли Клатскина (PLOS One, BMC Gastroenterology).

Клинические исследования:

Оценка эффективности генной терапии и субстратной терапии для синдрома Yoon-Bellen и других неврологических расстройств.

Онкологические исследования:

Изучение роли гена SLC38A1 в прогрессии опухолей и разработка таргетных терапий на основе силенцирования гена (BMC Gastroenterology).

Эпилептогенез:

Исследование повышенной экспрессии гена SLC38A1 в поврежденной коре для разработки новых противосудорожных препаратов (WikiGenes).

Недавние исследования:

Исследование 2014 года показало, что повышенная экспрессия гена SLC38A1 в раке желудка коррелирует с худшим прогнозом, а силенцирование снижает пролиферацию клеток (PubMed: 24755776, BMC Gastroenterology).
Исследование 2018 года подтвердило роль гена SLC38A1 в эпилептогенезе, указав на повышенное поглощение глутамина в поврежденной коре (PubMed: 30557074, WikiGenes).

8. Ссылки на другие ресурсы

GeneCards - Подробная информация о гене SLC38A1, функциях, экспрессии и мутациях.
NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A1, включая последовательность и аннотации.
Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A1.
UniProt - Информация о белке SNAT1, включая структуру и посттрансляционные модификации.
OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A1.
PubMed - Исследования о роли гена SLC38A1 (PubMed: 10891391, PubMed: 20599747, PubMed: 30557074, PubMed: 24755776).
The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT1 в тканях.
COSMIC - Данные о соматических мутациях гена SLC38A1 в раке.
ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A1.

Заключение

Ген SLC38A1 Кодирует транспортер SNAT1, который играет ключевую роль в транспорте нейтральных аминокислот, особенно глутамина, в нейронах и астроцитах, поддерживая нейротрансмиссию и метаболизм.

Мутации гена SLC38A1 связаны с синдромом Yoon-Bellen, раком желудка, опухолью Клатскина и потенциально с эпилепсией и диабетом 2 типа.