Ген SLC38A2
Ген SLC38A2 (Solute Carrier Family 38 Member 2) - Кодирует натрий-зависимый транспортер нейтральных аминокислот SNAT2, участвующий в метаболизме, нейротрансмиссии и сигнальных путях.
Ген SLC38A2связан с диабетом 2 типа, эпилепсией, раком (особенно тройным негативным раком молочной железы) и нарушениями костеобразования.
1. Основные характеристики гена
| Поле | Описание |
|---|---|
| Название гена | SLC38A2 (Solute Carrier Family 38 Member 2) |
| Хромосомная локализация | 12q13.11 (Chr12:46,361,628–46,376,317, GRCh38) |
| Геномная структура | Примерно 14,690 т.п.о., 16 экзонов, минусовая цепь |
| Функция | Транспорт нейтральных аминокислот (глутамин, аланин, серин, пролин) |
| Клеточная локализация | Плазматическая мембрана (соматодендритный компартмент) |
| Молекулярная масса белка | Примерно 55,228 Да, 506 аминокислот |
| Механизм транспорта | Натрий-зависимый симпорт (1:1 с Na⁺) |
2. Структура белка
| Поле | Описание |
|---|---|
| Первичная структура | 506 аминокислот |
| Вторичная структура | 11 трансмембранных α-спиральных доменов |
| Третичная структура | Мультимембранный транспортер |
| Посттрансляционные модификации | N-гликозилирование (Asn258, Asn274), убиквитинирование (Lys33, Lys38) |
| Ключевые домены | Трансмембранные домены, субстрат-связывающий сайт |
3. Функции и физиологическая роль
- Транспорт нейтральных аминокислот (глутамин, аланин, серин, пролин, гистидин, аспарагин, глицин).
- Поддержание гомеостаза аминокислот в печени, почках, поджелудочной железе, мозге.
- Поставка глутамина для синтеза ГАМК и глутамата в нейронах.
- Активация mTORC1 через транспорт глутамина, регуляция синтеза белка.
- Регуляция секреции инсулина в поджелудочной железе.
- Обеспечение пролина для синтеза белков (RUNX2, OSX, COL1A1) в остеобластах.
Механизм действия:
- Электрогенный, pH-зависимый симпорт с Na⁺, чувствительный к MeAIB.
Регуляция:
- Транскрипционная: NF-κB, AARE при дефиците аминокислот.
- Посттрансляционная: гликозилирование, убиквитинирование (NEDD4L), перемещение к мембране под действием инсулина.
Взаимодействия:
- Связь с mTORC1, GCN2 путями.
- Взаимодействие с системами ASC и L транспортеров.
4. Мутации и связанные патологии
Герминальные мутации:
- Варианты с неопределенной значимостью (например, p.Arg340Cys).
Соматические мутации:
- Рак молочной железы, легких, поджелудочной железы.
Полиморфизмы:
- Связь с диабетом 2 типа (rs117615496).
Де ново мутации:
- Потенциальная связь с аутизмом, интеллектуальной инвалидностью.
| Ген | Тип мутации | Пример | Заболевание | Наследование | Описание | Источник |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SLC38A2 | Миссенс | p.Arg340Cys | Неопределенная значимость | Аутосомное | Нарушение транспорта аминокислот | GeneCards |
| SLC38A2 | Соматические | - | Рак (грудь, легкие, поджелудочная) | Соматическое | Усиление метаболизма опухолей | COSMIC |
| SLC38A2 | SNP | rs117615496 | Диабет 2 типа | Полигенное | Нарушение секреции инсулина | PubMed |
Клинические проявления:
Диабет 2 типа:
- Нарушение секреции инсулина.
Эпилепсия:
- Повышенное поглощение глутамина в коре.
Рак:
- Глутамин-зависимость, устойчивость к стрессу.
Остеопороз:
- Нарушение синтеза пролин-обогащенных белков.
5. Роль в репарации ДНК
- Прямых данных о роли SLC38A2 в репарации ДНК нет.
- Косвенное влияние через обеспечение аминокислот для синтеза белков репарации.
6. Методы репарации ДНК
Методы лечения включают генную терапию, субстратную терапию и силенцирование для онкологии.
| Метод | Описание | Применение к SLC38A2 | Преимущества | Ограничения | Состояние исследований (2025) |
|---|---|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение копии SLC38A2 (AAV) | Восстановление транспорта аминокислот | Системная доставка | Иммунный ответ | Исследуется |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина/пролина | Компенсация дефицита транспорта | Неинвазивность | Ограниченная эффективность | Теоретическая |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Коррекция p.Arg340Cys | Высокая точность | Офф-таргет эффекты | Доступны продукты |
| siRNA/shRNA | Силенцирование в онкологии | Снижение пролиферации опухолей | Эффективность in vitro | Сложность доставки | Доказана in vitro |
| Ингибиторы NF-κB | Блокировка экспрессии | Уменьшение ферроптоза | Потенциальная эффективность | Неспецифичность | Исследуется |
Потенциальные подходы к репарации:
Генная терапия:
- Введение SLC38A2 через AAV.
Субстратная терапия:
- Добавление глутамина или пролина.
CRISPR/Cas9:
- Коррекция мутаций.
siRNA/shRNA:
- Силенцирование в онкологии.
Ингибиторы NF-κB:
- Контроль экспрессии при ферроптозе.
Проблемы и перспективы:
Ограниченные данные:
- Неопределенная значимость герминальных мутаций.
Сложность доставки:
- Таргетинг мембранных транспортеров.
7. Связанные исследования
| Направление | Ключевые выводы | Источник | Год |
|---|---|---|---|
| Онкология | Повышенная экспрессия в TNBC усиливает глутамин-зависимость | PubMed | 2022 |
| Эпилепсия | Повышенная экспрессия в коре способствует эпилептогенезу | PubMed | 2018 |
| Остеопороз | Удаление SLC38A2 снижает синтез пролин-белков | PubMed | 2022 |
| Ферроптоз | SLC38A2 защищает почки через mTORC1 | PubMed | 2023 |
Примечание:
- Необходимы исследования для подтверждения мутаций и их клинического значения.
8. Ресурсы для базы данных
| Ресурс | Описание | Ссылка |
|---|---|---|
| GeneCards | Информация о гене SLC38A2 | https://www.genecards.org/ |
| NCBI Gene | Данные о последовательности | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/ |
| Ensembl | Геномные данные | https://www.ensembl.org/ |
| UniProt | Информация о белке SNAT2 | https://www.uniprot.org/ |
| OMIM | Данные о заболеваниях | https://omim.org/ |
| PubMed | Публикации о SLC38A2 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ |
| The Human Protein Atlas | Экспрессия белка | https://www.proteinatlas.org/ |
| COSMIC | Соматические мутации в раке | https://cancer.sanger.ac.uk/ |
9. Рекомендации для базы данных
Поля для хранения:
Ген:
- Название, локализация, функция, ID.
Белок:
- Структура, субстраты, экспрессия, модификации.
Мутации:
- Тип, координаты, заболевания.
Репарация ДНК:
- Методы, применимость, статус исследований.
Источники:
- Публикации, базы данных.
Инструменты анализа:
Биоинформатика:
- AlphaFold для предсказания структуры, ANNOVAR для аннотации мутаций.
Секвенирование:
- NGS для скрининга мутаций.
Моделирование:
- CRISPR/Cas9 на клеточных линиях (HepG2, PC12).
Обновление данных:
- Мониторинг PubMed, COSMIC, ClinVar для новых мутаций и исследований.
10. Особенности гена SLC38A2
- Кодирует SNAT2, транспортер нейтральных аминокислот.
- Подтвержденные ассоциации: диабет 2 типа, эпилепсия, рак, остеопороз.
- Регуляция через NF-κB, AARE, гликозилирование, убиквитинирование.
Перспективы исследований:
- Уточнение роли в mTORC1 и GCN2 путях.
- Изучение мутаций в неврологических и метаболических расстройствах.
- Разработка таргетных терапий для онкологии и эпилепсии.
11. Следующие шаги
- Секвенирование пациентов с диабетом, эпилепсией, раком, остеопорозом.
- Функциональные исследования SNAT2 в клеточных и животных моделях.
- Разработка базы данных для SLC38A2 (SQL, CSV, JSON).
- Оценка генной терапии и siRNA/shRNA для онкологии.
Заключение
Ген SLC38A2 Кодирует транспортер SNAT2, обеспечивающий транспорт нейтральных аминокислот, что критично для метаболизма, нейротрансмиссии и костеобразования.
Мутации и полиморфизмы связаны с диабетом 2 типа, эпилепсией, раком и остеопорозом.
Перспективы включают разработку генной терапии, субстратной терапии и таргетных подходов для онкологии и неврологии.