Ген SLC38A3
Ген SLC38A3 (Solute Carrier Family 38 Member 3) - Кодирует белок SNAT3, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N.
Ген SLC38A3 локализован на хромосоме 3p21.31 и играет ключевую роль в транспорте глутамина, гистидина и аспарагина, поддерживая метаболизм аминокислот, нейротрансмиссию и кислотно-щелочной баланс.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A3 является частью семейства SLC38, кодирующего транспортеры нейтральных аминокислот.
- Белок SNAT3 обеспечивает транспорт глутамина, гистидина и аспарагина, участвуя в метаболизме аминокислот, нейротрансмиссии и кислотно-щелочном балансе.
- Анализ основан на данных из научных баз, включая GeneCards, NCBI, Ensembl, UniProt, PubMed и COSMIC, и отражает состояние знаний на июль 2025 года.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A3 находится на хромосоме 3 в регионе 3p21.31, с геномными координатами Chr3:50,216,463–50,234,147 (сборка GRCh38/hg38), размером около 17,685 пар оснований, на минусовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A3 состоит из 17 экзонов, из которых 16 кодирующих, и кодирует белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A3 кодирует белок SNAT3 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 3), натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N (GeneCards, UniProt).
- Белок SNAT3 транспортирует глутамин, гистидин и аспарагин, котранспортируя ион Na⁺ (1:1) и высвобождая протон (H⁺) в антипортном механизме, что делает транспорт pH-зависимым и электрогенным (PubMed: 10823827, PubMed: 11342106).
- Белок SNAT3 участвует в глутамат-ГАМК-глутаминовом цикле в мозге, транспортируя глутамин из астроцитов в межклеточное пространство для синтеза нейротрансмиттеров (глутамата и ГАМК) в нейронах и является основным транспортером глутамина в ганглиозных клетках.
Локализация белка:
Белок SNAT3 локализуется в плазматической мембране:
Печень:
- Базолатеральная мембрана гепатоцитов, окружающих центральную вену, и клетки Купфера.
Почки:
- Базолатеральные мембраны клеток S3 сегмента проксимальных канальцев.
Мозг:
- Мембраны, обращенные к спинномозговой жидкости (CSF), в эпителии сосудистого сплетения и капиллярах барьера кровь-мозг (BBB).
- В астроцитах локализация белка SNAT3 на мембране снижается под воздействием аммиака через сигнальный путь PKC (UniProt, The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT3 состоит из 504 аминокислот, молекулярная масса около 55,781 Да, с двумя сайтами N-гликозилирования (Asn258, Asn274), влияющими на стабильность и транспортную активность (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT3 осуществляет электрогенный транспорт с котранспортом 1 Na⁺ и антипортом 1 H⁺, что является электронейтральным процессом (PubMed: 10823827).
- Транспорт зависит от pH, насыщаем, толерантен к Li⁺ и работает в обоих направлениях в зависимости от градиентов концентрации субстратов и ионов.
- Белок SNAT3 опосредует аминокислотно-зависимую проводимость H⁺, не связанную стехиометрически с транспортом аминокислот, но влияющую на ионные градиенты.
Биологическая роль:
- Белок SNAT3 регулирует глутаминный метаболизм в печени (глюконеогенез, синтез мочевины) и почках (аммониогенез, кислотно-щелочной баланс) (PubMed: 11342106).
- Обеспечивает глутамин для синтеза ГАМК и глутамата в нейронах, поддерживая нейрональную активность (PubMed: 30557074).
- Активирует mTORC1 через транспорт глутамина, регулируя синтез белка и клеточную пролиферацию (PubMed: 30557074).
- Участвует в метаболизме азота и гомеостазе глюкозы, особенно в печени и поджелудочной железе (PubMed: 34173116).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A3 регулируется транскрипционно через пути NF-κB и ATF4, включая случаи ацидоза или дефицита аминокислот (UniProt).
- Посттрансляционная регуляция включает гликозилирование, убиквитинирование и перемещение белка к мембране под действием метаболического стресса.
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 504 | UniProt |
| Молекулярная масса | 55,781 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана (печень, почки, мозг) | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт глутамина, гистидина | PubMed: 10823827, PubMed: 11342106 |
| Экспрессия | Печень, почки, мозг, поджелудочная железа | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Варианты с неопределенной значимостью (VUS), такие как c.1096G>A (p.Gly366Ser), зарегистрированы в ClinVar (GeneCards).
- Биаллельные варианты, включая гомозиготные сплайсинговые мутации, связаны с развивающейся и эпилептической энцефалопатией (DEE) и тяжелыми нейроразвивающими расстройствами (PubMed: 34587282, PMC).
Соматические мутации:
- Обнаружены в гепатоцеллюлярной карциноме, раке легких и поджелудочной железы, усиливая транспорт глутамина и поддерживая метаболизм опухолевых клеток (COSMIC).
Полиморфизмы:
- SNP, такие как rs1040748, ассоциированы с риском диабета 2 типа и диабетической ретинопатии через влияние на mTORC1 и метаболизм глюкозы (PMC).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта глутамина может снижать синтез ГАМК/глутамата, вызывая эпилепсию и нейроразвивающие расстройства.
- Усиленный транспорт глутамина в опухолях поддерживает онкогенез.
- Нарушение глутаминного метаболизма в печени и почках может влиять на глюконеогенез и кислотно-щелочной баланс, способствуя диабету или ацидозу.
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1096G>A (p.Gly366Ser) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| Сплайсинговая мутация | Не указано | Эпилептическая энцефалопатия | PubMed: 34587282 |
| Соматические мутации | Не указано | Рак (печень, легкие, поджелудочная) | COSMIC |
| SNP | rs1040748 | Диабет 2 типа, ретинопатия | PMC |
5. Заболевания
Развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия (DEE):
- Биаллельные варианты гена SLC38A3, включая гомозиготные сплайсинговые мутации, связаны с DEE и тяжелыми нейроразвивающими расстройствами, включая глобальную задержку развития, интеллектуальную инвалидность, гипотонию, отсутствие речи, микроцефалию, эпилепсию и нарушения зрения (PubMed: 34587282, PMC).
- Эпилепсия резистентна к лечению в половине случаев.
- Метаболомный анализ выявил нарушения метаболизма глутамата, гистидина и азота в плазме, моче и CSF, что может служить биомаркером.
Диабет 2 типа и диабетическая ретинопатия:
- Полиморфизмы, такие как rs1040748, связаны с повышенным риском через активацию mTORC1 и нарушение метаболизма глюкозы (PMC).
Рак:
- Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): Повышенная экспрессия гена SLC38A3 поддерживает глутамин-зависимость опухолей, способствуя их росту (PubMed: 34173116).
- Рак легких и поджелудочной железы: Соматические мутации и повышенная экспрессия усиливают метаболизм опухолевых клеток (COSMIC).
Метаболический ацидоз:
- Белок SNAT3 регулирует аммониогенез и кислотно-щелочной баланс в почках; дисфункция может способствовать ацидозу (PubMed: 11342106).
Потенциальные ассоциации:
- Де ново мутации гена SLC38A3 могут быть связаны с аутизмом или интеллектуальной инвалидностью (Genome Biology).
- Нарушение глутаминного метаболизма может способствовать ожирению или инсулинорезистентности.
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A3, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A3 с использованием аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для DEE и метаболических расстройств (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление глутамина или его аналогов, включая L-глутамин, для компенсации дефицита транспорта, особенно при эпилепсии или ацидозе; эффективность требует исследований (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование генома для исправления мутаций, таких как p.Gly366Ser или сплайсинговых вариантов, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT3 при неправильном сворачивании; подход теоретический.
Силенцирование для онкологии:
- Силенцирование гена SLC38A3 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию опухолевых клеток в HCC и других раках, доказано in vitro на клеточных линиях HepG2 и SNU-449 (PubMed: 34173116).
- Коммерческие продукты siRNA/shRNA доступны через OriGene и VectorBuilder (GeneCards).
Ингибиторы системы N:
- Разработка специфичных ингибиторов транспорта глутамина для лечения эпилепсии или рака (PubMed: 30557074).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение функциональной копии SLC38A3 | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты, требуется тестирование | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация мутантных белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Доказана in vitro | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение субстратной специфичности белка SNAT3 в клеточных линиях (HepG2, mIMCD3, C6) и на животных моделях, включая мышиные модели от Cyagen, для уточнения роли в глутаминном метаболизме и кислотно-щелочном балансе (PubMed: 11342106).
Геномный анализ:
- Секвенирование экзома/генома пациентов с DEE, диабетом 2 типа, диабетической ретинопатией или раком для выявления новых мутаций (COSMIC, PubMed: 34587282, PMC).
Роль в mTORC1 пути:
- Исследование влияния гена SLC38A3 на активацию mTORC1 в контексте диабета, онкологии и нейродегенерации (PubMed: 30557074).
Клинические исследования:
- Оценка эффективности генной терапии, субстратной терапии и ингибиторов системы N для DEE, диабета и рака (PubMed: 34173116).
Онкологические исследования:
- Изучение роли гена SLC38A3 в прогрессии HCC и других раков, разработка таргетных терапий на основе siRNA/shRNA (PubMed: 34173116).
Эпилептогенез:
- Исследование повышенной экспрессии гена SLC38A3 в поврежденной коре для разработки противосудорожных препаратов (PubMed: 30557074).
Метаболический ацидоз:
- Изучение роли белка SNAT3 в регуляции аммониогенеза и кислотно-щелочного баланса в почках (PubMed: 11342106).
Недавние исследования:
- 2023 - Полиморфизмы гена SLC38A3 связаны с диабетом 2 типа и диабетической ретинопатией через mTORC1 (PMC).
- 2022 - Повышенная экспрессия гена SLC38A3 в HCC поддерживает глутамин-зависимость опухолей (PubMed: 34173116).
- 2021 - Биаллельные варианты гена SLC38A3 ассоциированы с DEE, с нарушениями метаболизма глутамата, гистидина и азота (PubMed: 34587282, PMC).
- 2018 - Повышенная экспрессия гена SLC38A3 в поврежденной коре связана с эпилептогенезом (PubMed: 30557074).
- 2001 - Белок SNAT3 регулирует глутаминный метаболизм и кислотно-щелочной баланс в почках (PubMed: 11342106).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A3, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A3, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A3.
- UniProt - Информация о белке SNAT3, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A3.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A3 (PubMed: 10823827, PubMed: 11342106, PubMed: 30557074, PubMed: 34173116, PubMed: 34587282).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT3 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A3 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A3.
Заключение
Ген SLC38A3 Кодирует транспортер SNAT3, обеспечивающий натрий-зависимый транспорт глутамина, гистидина и аспарагина, играя ключевую роль в метаболизме аминокислот, нейротрансмиссии, кислотно-щелочном балансе и сигнальных путях (mTORC1).
Биаллельные мутации связаны с развивающейся и эпилептической энцефалопатией, полиморфизмы — с диабетом 2 типа и диабетической ретинопатией, а соматические мутации — с раком (HCC, легкие, поджелудочная железа).
Методы репарации, включая генную терапию и силенцирование siRNA/shRNA, перспективны, особенно для онкологии и DEE.