Ген SLC38A4
Ген SLC38A4 (Solute Carrier Family 38 Member 4) - Кодирует белок SNAT4, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы A.
Ген SLC38A4 локализован на хромосоме 12q13.11 и регулирует метаболизм аминокислот в печени, транспорт аминокислот в плаценте и секрецию инсулина в поджелудочной железе.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A4 кодирует белок SNAT4, транспортирующий нейтральные аминокислоты (аланин, глицин, серин, аспарагин, глутамин, цистеин) в натрий-зависимом режиме (система A).
- Расположен на хромосоме 12q13.11, координаты Chr12:46,767,151–46,833,852 (GRCh38/hg38).
- Регулирует метаболизм аминокислот в печени, транспорт аминокислот в плаценте, влияет на секрецию инсулина и активацию mTORC1.
- Мутации ассоциированы с гликогеновым накопительным диатезом типа Ib (GSD-Ib), диабетом 2 типа и онкологическими заболеваниями (гепатоцеллюлярная карцинома, рак легких, поджелудочной железы).
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9, субстратную терапию и siRNA/shRNA для онкологии.
- Необходимы исследования для уточнения роли в плацентарной функции, онкологии, диабете и GSD-Ib.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A4 находится на хромосоме 12 в регионе 12q13.11, с геномными координатами Chr12:46,767,151–46,833,852 (сборка GRCh38/hg38), размером около 66,702 пар оснований, на плюс-цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A4 состоит из 17 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A4 кодирует белок SNAT4 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 4), натрий-зависимый симпортер системы A, транспортирующий нейтральные аминокислоты (аланин, глицин, серин, аспарагин, глутамин, цистеин) с котранспортом Na⁺ (1:1) (PubMed: 11342143, PubMed: 11414754, PubMed: 19015196, PubMed: 33928121).
- Транспорт электрогенный, частично pH-зависимый, чувствителен к ингибитору MeAIB, толерантен к Li⁺.
- В печени регулирует гомеостаз аминокислот, участвуя в глюконеогенезе и синтезе белков.
- В плаценте обеспечивает транспорт аминокислот от матери к плоду, поддерживая рост и развитие.
- В поджелудочной железе влияет на секрецию инсулина через транспорт аминокислот (PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
- Активирует mTORC1, регулируя клеточный рост и метаболизм (PubMed: 30557074).
Локализация белка:
- Белок SNAT4 локализуется в плазматической мембране, с высокой экспрессией в печени (гепатоциты), плаценте, поджелудочной железе, в меньшей степени в мозге и сердце (The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT4 состоит из 547 аминокислот, молекулярная масса около 60,417 Да, с N-гликозилированием на Asn260, Asn264, Asn276, влияющим на транспортную активность (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT4 осуществляет электрогенный симпорт нейтральных аминокислот и Na⁺ с соотношением 1:1, с низким сродством к субстратам по сравнению с SNAT1/SNAT2 (PubMed: 11342143).
- Транспорт катионных аминокислот (включая аргинин) Na⁺- и pH-независим, нейтральных — Na⁺- и pH-зависим.
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A4 регулируется транскрипционно через пути NF-κB и ATF4, увеличивается при гипоксии и глюкозном дефиците в плацентарных клетках (PubMed: 34117044, PubMed: 36613847).
- Посттрансляционная регуляция включает гликозилирование и убиквитинирование.
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 547 | UniProt |
| Молекулярная масса | 60,417 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана (печень, плацента) | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт нейтральных аминокислот | PubMed: 11342143 |
| Экспрессия | Печень, плацента, поджелудочная железа | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Вариант c.1288G>A (p.Gly430Ser) зарегистрирован как VUS в ClinVar (GeneCards).
- Мутации ассоциированы с гликогеновым накопительным диатезом типа Ib (GSD-Ib), нарушая транспорт глюкозо-6-фосфата и аминокислот, что приводит к гипогликемии и нейтропении (OMIM).
Соматические мутации:
- Обнаружены в гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), раке легких и поджелудочной железы, усиливая транспорт аминокислот для роста опухолей (COSMIC).
Полиморфизмы:
- SNP, такие как rs11845526, потенциально связаны с диабетом 2 типа через активацию mTORC1 и нарушение метаболизма глюкозы (PubMed: 30557074).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта аминокислот вызывает метаболические расстройства, включая GSD-Ib.
- Усиленный транспорт в опухолях поддерживает пролиферацию.
- Потенциальное влияние на секрецию инсулина, увеличивая риск диабета.
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1288G>A (p.Gly430Ser) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| Мутации | Не указано | GSD-Ib | OMIM |
| Соматические мутации | Не указано | Рак (HCC, легкие, поджелудочная) | COSMIC |
| SNP | rs11845526 | Диабет 2 типа | PubMed: 30557074 |
5. Заболевания
Гликогеновый накопительный диатез типа Ib (GSD-Ib):
- Мутации гена SLC38A4 нарушают транспорт глюкозо-6-фосфата и аминокислот, вызывая гипогликемию, гепатомегалию, нейтропению и инфекции (OMIM).
Диабет 2 типа:
- Полиморфизмы увеличивают риск через активацию mTORC1 и нарушение секреции инсулина (PubMed: 30557074, PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
Рак:
- Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): Повышенная экспрессия гена SLC38A4 поддерживает глутамин-зависимость опухолей (PubMed: 34173116).
- Рак легких и поджелудочной железы: Соматические мутации усиливают метаболизм опухолей (COSMIC).
Ограничение роста плода (IUGR):
- Сниженная экспрессия гена SLC38A4 в плаценте при раннем преждевременном IUGR (до 34 недель) связана с нарушением транспорта аминокислот, влияя на развитие плода (PubMed: 34117044, PubMed: 36613847).
Глюкагоновая гиперплазия (GCHN):
- Повышенная экспрессия гена SLC38A4 в α-клетках поджелудочной железы при ингибировании глюкагонового рецептора, связанная с гиперплазией (PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
Потенциальные ассоциации:
- Эпилепсия, нейроразвивающие расстройства и преэклампсия могут быть связаны с мутациями гена SLC38A4 (Genome Biology).
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A4, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A4 с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для GSD-Ib и диабета (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление аминокислот, включая L-аланин и L-глутамин, для компенсации дефицита транспорта, требует исследований для оценки эффективности при GSD-Ib (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Gly430Ser, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT4 при неправильном сворачивании, подход теоретический.
Силенцирование для онкологии:
- Силенцирование гена SLC38A4 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию клеток HCC, доказано in vitro на линиях HepG2 и SNU-449 (PubMed: 34173116).
- Коммерческие продукты siRNA/shRNA доступны через OriGene и VectorBuilder (GeneCards).
Ингибиторы системы A:
- Разработка ингибиторов транспорта аминокислот для лечения рака или GCHN (PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A4 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление аминокислот | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Доказана in vitro | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение субстратной специфичности белка SNAT4 в клеточных линиях (HepG2, BeWo) и на мышиных моделях (Cyagen) для уточнения роли в метаболизме и плацентарном транспорте (PubMed: 12039033, PubMed: 34117044, PubMed: 36613847).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с GSD-Ib, диабетом 2 типа, IUGR или раком для выявления новых мутаций (COSMIC, OMIM).
mTORC1 путь:
- Исследование влияния гена SLC38A4 на активацию mTORC1 в диабете и онкологии (PubMed: 30557074).
Плацентарный транспорт:
- Изучение роли гена SLC38A4 в IUGR и преэклампсии, особенно при гипоксии и глюкозном дефиците (PubMed: 34117044, PubMed: 36613847).
Онкология:
- Разработка siRNA/shRNA-терапий для HCC и других раков (PubMed: 34173116).
Глюкагоновая гиперплазия:
- Исследование роли гена SLC38A4 в α-клеточной гиперплазии при ингибировании глюкагонового рецептора (PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
Клинические исследования:
- Оценка генной терапии и субстратной терапии для GSD-Ib, диабета и IUGR.
Недавние исследования:
- 2024 - Снижение экспрессии гена SLC38A4 в плаценте при раннем преждевременном IUGR (PubMed: 34117044, PubMed: 36613847).
- 2024 - Повышенная экспрессия гена SLC38A4 в α-клетках при GCHN (PubMed: 31144717, PubMed: 30938753).
- 2022 - Ген SLC38A4 поддерживает глутамин-зависимость в HCC (PubMed: 34173116).
- 2018 - Полиморфизмы гена SLC38A4 связаны с диабетом 2 типа через mTORC1 (PubMed: 30557074).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A4, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A4, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A4.
- UniProt - Информация о белке SNAT4, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A4.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A4 (PubMed: 11342143, PubMed: 11414754, PubMed: 19015196, PubMed: 30557074, PubMed: 31144717, PubMed: 34173116, PubMed: 34117044, PubMed: 33928121).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT4 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A4 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A4.
Заключение
Ген SLC38A4 Кодирует транспортер SNAT4, обеспечивающий транспорт нейтральных аминокислот, критически важный для метаболизма в печени, плацентарного транспорта и секреции инсулина.
Мутации связаны с гликогеновым накопительным диатезом типа Ib, диабетом 2 типа, ограничением роста плода, глюкагоновой гиперплазией и раком.
Генная терапия, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA перспективны, но требуют исследований.
Необходимы дальнейшие исследования роли гена SLC38A4 в плацентарной функции, онкологии, метаболизме и эндокринных расстройствах.