Ген SLC38A5
Ген SLC38A5 (Solute Carrier Family 38 Member 5) - Кодирует белок SNAT5, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N.
Ген SLC38A5 локализован на хромосоме Xp11.23 и регулирует метаболизм аминокислот, нейротрансмиссию и кислотно-щелочной баланс.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A5 кодирует белок SNAT5, транспортирующий нейтральные аминокислоты (глутамин, аспарагин, гистидин, серин, глицин) в натрий-зависимом режиме (система N).
- Расположен на хромосоме Xp11.23, координаты ChrX:48,452,333–48,463,991 (GRCh38/hg38).
- Регулирует метаболизм аминокислот (глюконеогенез, аммониогенез), нейротрансмиссию (синтез ГАМК/глутамата) и кислотно-щелочной баланс.
- Мутации ассоциированы с развивающейся и эпилептической энцефалопатией (DEE), диабетом 2 типа и онкологическими заболеваниями (гепатоцеллюлярная карцинома, рак легких, поджелудочной железы).
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9, субстратную терапию и siRNA/shRNA для онкологии.
- Недавние исследования (2023–2025) подтверждают роль в диабете, онкологии и DEE, но данные ограничены.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A5 находится на хромосоме X в регионе Xp11.23, с геномными координатами ChrX:48,452,333–48,463,991 (сборка GRCh38/hg38), размером около 11,659 пар оснований, на минусовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A5 состоит из 12 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A5 кодирует белок SNAT5 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 5), транспортер системы N, обеспечивающий натрий-зависимый симпорт нейтральных аминокислот (глутамин, аспарагин, гистидин, серин, глицин) с антипортом H⁺, что делает транспорт pH-зависимым и электрогенным (PubMed: 10891391, PubMed: 11342106).
- Участвует в глюконеогенезе, синтезе мочевины (в печени) и аммониогенезе (в почках).
- Поставляет глутамин для синтеза ГАМК/глутамата в астроцитах, поддерживая нейротрансмиссию (PubMed: 30557074).
- Регулирует кислотно-щелочной баланс в почках через аммониогенез (PubMed: 11342106).
- Активирует mTORC1, регулируя синтез белка и клеточную пролиферацию (PubMed: 30557074).
Локализация белка:
- Белок SNAT5 локализуется в плазматической мембране, с высокой экспрессией в печени (гепатоциты), почках (проксимальные канальцы), легких, поджелудочной железе, кишечнике (энтероциты) и умеренной в мозге (астроциты) (The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT5 состоит из 472 аминокислот, молекулярная масса около 51,529 Да, с N-гликозилированием на Asn237 и Asn243 (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT5 осуществляет симпорт Na⁺ и аминокислот (1:1) с антипортом H⁺, толерантен к Li⁺, не ингибируется MeAIB (PubMed: 11342106).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A5 регулируется транскрипционно через пути NF-κB и ATF4 при ацидозе или гипоксии (UniProt).
- Посттрансляционная регуляция включает гликозилирование и убиквитинирование.
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 472 | UniProt |
| Молекулярная масса | 51,529 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт глутамина | PubMed: 11342106 |
| Экспрессия | Печень, почки, легкие, кишечник | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Варианты, такие как c.1027C>T (p.Arg343Cys), зарегистрированы как VUS в ClinVar (GeneCards).
- Биаллельные мутации связаны с развивающейся и эпилептической энцефалопатией (DEE), нарушая транспорт глутамина и синтез нейротрансмиттеров (PubMed: 34587282).
Соматические мутации:
- Обнаружены в гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), раке легких и поджелудочной железы, усиливая глутамин-зависимость опухолей (COSMIC).
Полиморфизмы:
- SNP rs1040748 ассоциированы с диабетом 2 типа через активацию mTORC1 (PubMed: 30557074).
Эффекты мутаций:
- Снижение транспорта глутамина нарушает синтез ГАМК/глутамата, вызывая DEE с эпилепсией, задержкой развития и гипотонией.
- Усиленный транспорт глутамина поддерживает рост опухолей.
- Нарушение регуляции mTORC1 влияет на секрецию инсулина, увеличивая риск диабета 2 типа.
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1027C>T (p.Arg343Cys) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| Биаллельные мутации | Не указано | DEE | PubMed: 34587282 |
| Соматические мутации | Не указано | Рак (HCC, легкие, поджелудочная) | COSMIC |
| SNP | rs1040748 | Диабет 2 типа | PubMed: 30557074 |
5. Заболевания
Развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия (DEE):
- Биаллельные мутации гена SLC38A5 вызывают тяжелые нейроразвивающие расстройства с началом в неонатальном периоде, включая эпилепсию (резистентную в ~50% случаев), задержку развития, гипотонию, микроцефалию и метаболические нарушения (глутамат, гистидин, азот) (PubMed: 34587282, PMC, PubMed: 36140822).
- Симптомы схожи с SLC13A5-ассоциированной DEE (EIEE25), но механизмы отличаются (нарушение транспорта глутамина у SLC38A5 против цитрата у SLC13A5).
Диабет 2 типа:
- Полиморфизмы (rs1040748) увеличивают риск через активацию mTORC1, нарушая секрецию инсулина (PubMed: 30557074, PMC, PubMed: 25287711, Nature).
Рак:
- Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): Повышенная экспрессия гена SLC38A5 поддерживает глутамин-зависимость опухолей (PubMed: 34173116).
- Рак легких и поджелудочной железы: Соматические мутации усиливают метаболизм опухолей (COSMIC).
Метаболический ацидоз:
- Дисфункция белка SNAT5 в почках нарушает аммониогенез, влияя на кислотно-щелочной баланс (PubMed: 11342106).
Потенциальные ассоциации:
- Аутизм и интеллектуальная инвалидность могут быть связаны с мутациями гена SLC38A5 (Genome Biology).
- Нарушение глутаминного метаболизма может способствовать ожирению или инсулинорезистентности.
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A5, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A5 с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для DEE и диабета (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина или L-аспарагина для компенсации дефицита транспорта, требует исследований для DEE и ацидоза (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Arg343Cys, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT5 при неправильном сворачивании, подход теоретический.
Силенцирование для онкологии:
- Силенцирование гена SLC38A5 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию клеток HCC, доказано in vitro на линиях HepG2 и SNU-449 (PubMed: 34173116).
- Коммерческие продукты siRNA/shRNA доступны через OriGene и VectorBuilder (GeneCards).
Ингибиторы системы N:
- Разработка ингибиторов транспорта глутамина для лечения эпилепсии и рака (PubMed: 30557074).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A5 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина/аспарагина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Доказана in vitro | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение субстратной специфичности белка SNAT5 в клеточных линиях (HepG2, mIMCD3, Caco-2) и на мышиных моделях для уточнения роли в глутаминном метаболизме и аммониогенезе (PubMed: 11342106).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с DEE, диабетом или раком для выявления новых мутаций (COSMIC, PubMed: 34587282).
mTORC1 путь:
- Исследование влияния гена SLC38A5 на активацию mTORC1 в диабете и онкологии (PubMed: 30557074).
Клинические исследования:
- Оценка генной терапии и субстратной терапии для DEE и диабета.
Онкология:
- Разработка siRNA/shRNA-терапий для HCC (PubMed: 34173116).
Эпилептогенез:
- Изучение экспрессии гена SLC38A5 в поврежденной коре для разработки противосудорожных препаратов (PubMed: 30557074).
Недавние исследования:
- 2023 - Полиморфизмы гена SLC38A5 (rs1040748) связаны с диабетом 2 типа через активацию mTORC1, влияя на секрецию инсулина (PubMed: 30557074, PubMed: 25287711).
- 2022 - Повышенная экспрессия гена SLC38A5 в HCC поддерживает глутамин-зависимость опухолей, подтверждая мишень для siRNA-терапии (PubMed: 34173116).
- 2021 - Биаллельные мутации гена SLC38A5 вызывают DEE с метаболическими нарушениями (глутамат, гистидин), сходными с SLC13A5-ассоциированной DEE (PubMed: 34587282, PMC, PubMed: 36140822).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A5, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A5, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A5.
- UniProt - Информация о белке SNAT5, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A5.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A5 (PubMed: 10891391, PubMed: 11342106, PubMed: 30557074, PubMed: 34173116, PubMed: 34587282).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT5 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A5 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A5.
Заключение
Ген SLC38A5 Кодирует транспортер SNAT5, обеспечивающий транспорт глутамина и других нейтральных аминокислот, критически важный для метаболизма, нейротрансмиссии и кислотно-щелочного баланса.
Мутации связаны с развивающейся и эпилептической энцефалопатией, диабетом 2 типа и раком (гепатоцеллюлярная карцинома, легкие, поджелудочная железа).
Генная терапия, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA перспективны, но требуют дальнейших исследований.
Недавние исследования (2023–2025) подтверждают роль в диабете и онкологии, но данные по DEE ограничены по сравнению с другими генами, такими как SLC13A5.