Ген SLC38A6
Ген SLC38A6 (Solute Carrier Family 38 Member 6) - Кодирует белок SNAT6, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N.
Ген SLC38A6 локализован на хромосоме 14q23.1 и регулирует метаболизм аминокислот, нейротрансмиссию и воспалительные процессы.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A6 кодирует белок SNAT6, транспортирующий нейтральные аминокислоты (глутамин, глутамат) в натрий-зависимом режиме (система N).
- Расположен на хромосоме 14q23.1, координаты Chr14:60,981,114–61,114,316 (GRCh38/hg38).
- Регулирует метаболизм аминокислот, нейротрансмиссию (глутамат-глутаминовый цикл) и воспалительные процессы через макрофаги.
- Мутации ассоциированы с лейкемией (фьюжн-гены), потенциально с эпилепсией, диабетом 2 типа и онкологическими заболеваниями (HCC, рак легких).
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA для онкологии.
- Недавние исследования (2023–2025) подтверждают роль в сепсис-ассоциированном воспалении легких.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A6 находится на хромосоме 14 в регионе 14q23.1, с геномными координатами Chr14:60,981,114–61,114,316 (сборка GRCh38/hg38), размером около 133,202 пар оснований, на плюс-цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A6 состоит из 14 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A6 кодирует белок SNAT6 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 6), вероятный натрий-зависимый аминокислотный/протонный антипортер системы N, транспортирующий глутамин и глутамат (PubMed: 10891391, UniProt).
- Участвует в глутамат-глутаминовом цикле в мозге, обеспечивая глутамин для синтеза глутамата в возбуждающих нейронах (PubMed: 24771492).
- Поставляет аминокислоты (глутамин) для метаболизма в макрофагах, поддерживая воспалительные процессы (PubMed: 36708941).
- Активирует mTORC1, регулируя синтез белка и клеточную пролиферацию (PubMed: 30557074).
Локализация белка:
- Белок SNAT6 локализуется в плазматической мембране, с высокой экспрессией в мозге (возбуждающие нейроны, особенно синапсы), макрофагах, умеренной в печени, поджелудочной железе и легких (The Human Protein Atlas, PubMed: 24771492).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT6 состоит из 456 аминокислот, молекулярная масса около 50,456 Да, с N-гликозилированием на Asn235 и Asn241 (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT6 осуществляет электрогенный симпорт Na⁺ и аминокислот с антипортом H⁺, толерантен к Li⁺, не ингибируется MeAIB (PubMed: 10891391).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A6 регулируется транскрипционно через пути TLR4/NF-κB в макрофагах при воспалении и ATF4 при дефиците аминокислот (PubMed: 36708941, UniProt).
- Посттрансляционная регуляция включает гликозилирование и убиквитинирование.
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 456 | UniProt |
| Молекулярная масса | 50,456 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана (нейроны, макрофаги) | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт глутамина, глутамата | PubMed: 10891391 |
| Экспрессия | Мозг, макрофаги, печень, легкие | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Варианты, такие как c.1039G>A (p.Ala347Thr), зарегистрированы как VUS в ClinVar (GeneCards).
- Нет подтвержденных данных о прямой связи с моногенными заболеваниями, но предполагается роль в нейроразвивающих расстройствах из-за экспрессии в нейронах (PubMed: 24771492).
Соматические мутации:
- Обнаружены в гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), раке легких и поджелудочной железы, усиливая глутамин-зависимость опухолей (COSMIC).
Фьюжн-гены:
- Зарегистрированы в лейкемиях, например, SLC38A6/HNRNPAB (t(14;5)(q23;q35)) и TANK/SLC38A6 (t(2;14)(q24;q23)) (Atlas of Genetics).
Полиморфизмы:
- SNP, такие как rs1040748, потенциально связаны с диабетом 2 типа через активацию mTORC1 (PubMed: 30557074).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта глутамина может вызывать нейроразвивающие расстройства или эпилепсию.
- Усиленный транспорт в опухолях поддерживает онкогенез.
- Фьюжн-гены в лейкемиях нарушают регуляцию клеточного цикла.
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1039G>A (p.Ala347Thr) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| Фьюжн-гены | SLC38A6/HNRNPAB, TANK/SLC38A6 | Лейкемия | Atlas of Genetics |
| Соматические мутации | Не указано | Рак (HCC, легкие, поджелудочная) | COSMIC |
| SNP | rs1040748 | Диабет 2 типа | PubMed: 30557074 |
5. Заболевания
Сепсис-ассоциированное воспаление легких:
- Повышенная экспрессия гена SLC38A6 в макрофагах коррелирует с увеличением числа моноцитов и провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β) в крови пациентов с пневмонией и в моделях сепсиса у мышей. Нокдаут гена SLC38A6 (системный или в LyzCRE-клетках) снижает тяжесть воспаления через TLR4-сигнализацию (PubMed: 36708941).
Нейроразвивающие расстройства:
- Экспрессия гена SLC38A6 в возбуждающих нейронах предполагает связь с эпилепсией или развивающейся и эпилептической энцефалопатией (DEE), хотя прямых доказательств меньше, чем для SLC38A3/SLC38A5 (PubMed: 24771492).
Рак:
- Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): Повышенная экспрессия гена SLC38A6 поддерживает глутамин-зависимость опухолей (PubMed: 34173116).
- Рак легких и поджелудочной железы: Соматические мутации усиливают метаболизм опухолей (COSMIC).
Лейкемия:
- Фьюжн-гены (SLC38A6/HNRNPAB, TANK/SLC38A6) связаны с лейкемиями, нарушая регуляцию клеточного цикла (Atlas of Genetics).
Диабет 2 типа:
- Полиморфизмы (rs1040748) увеличивают риск через активацию mTORC1 (PubMed: 30557074).
Потенциальные ассоциации:
- Аутизм и интеллектуальная инвалидность могут быть связаны с мутациями гена SLC38A6 (Genome Biology).
- Нарушение глутаминного метаболизма может способствовать метаболическим расстройствам, включая инсулинорезистентность.
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A6, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A6 с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для нейроразвивающих расстройств (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина для компенсации дефицита транспорта, требует исследований для эпилепсии (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Ala347Thr, или фьюжн-генов с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT6 при неправильном сворачивании, подход теоретический.
Силенцирование для онкологии:
- Силенцирование гена SLC38A6 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию клеток HCC, доказано in vitro на линиях HepG2 и SNU-449 (PubMed: 34173116).
- Коммерческие продукты siRNA/shRNA доступны через OriGene и VectorBuilder (GeneCards).
Ингибиторы системы N:
- Разработка ингибиторов транспорта глутамина для лечения воспаления, эпилепсии или рака (PubMed: 30557074, PubMed: 36708941).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A6 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Доказана in vitro | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение субстратной специфичности белка SNAT6 в клеточных линиях (HepG2, нейрональные линии) и на мышиных моделях для уточнения роли в глутамат-глутаминовом цикле и воспалении (PubMed: 24771492, PubMed: 36708941).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с эпилепсией, лейкемией или раком для выявления новых мутаций (COSMIC, PubMed: 34587282).
mTORC1 путь:
- Исследование влияния гена SLC38A6 на активацию mTORC1 в диабете и онкологии (PubMed: 30557074).
Воспаление:
- Разработка ингибиторов гена SLC38A6 для лечения сепсис-ассоциированного воспаления легких (PubMed: 36708941).
Онкология:
- Разработка siRNA/shRNA-терапий для HCC (PubMed: 34173116).
Нейроразвивающие расстройства:
- Изучение роли гена SLC38A6 в эпилепсии и DEE (PubMed: 24771492).
Недавние исследования:
- 2023 - Повышенная экспрессия гена SLC38A6 в макрофагах коррелирует с числом моноцитов и уровнем TNF-α/IL-1β в моделях сепсиса у мышей, нокдаун снижает воспаление (PubMed: 36708941).
- 2022 - Ген SLC38A6 поддерживает глутамин-зависимость в HCC, подтверждая мишень для siRNA-терапии (PubMed: 34173116).
- 2021 - Экспрессия гена SLC38A6 в возбуждающих нейронах предполагает роль в эпилептогенезе, но данные ограничены по сравнению с SLC38A3/SLC38A5 (PubMed: 24771492).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A6, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A6, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A6.
- UniProt - Информация о белке SNAT6, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A6.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A6 (PubMed: 10891391, PubMed: 24771492, PubMed: 30557074, PubMed: 34173116, PubMed: 36708941).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT6 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A6 в раке.
- Atlas of Genetics - Информация о фьюжн-генах SLC38A6 в лейкемиях.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A6.
Заключение
Ген SLC38A6 Кодирует транспортер SNAT6, обеспечивающий транспорт глутамина и глутамата, играя ключевую роль в нейротрансмиссии, метаболизме и воспалении.
Мутации связаны с лейкемией (фьюжн-гены), потенциально с эпилепсией, диабетом 2 типа и раком (HCC, легкие, поджелудочная железа).
Недавние исследования (2023) подчеркивают роль в сепсис-ассоциированном воспалении легких через макрофаги.
Генная терапия, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA перспективны, но требуют дальнейших исследований.