Ген SLC38A7
Ген SLC38A7 (Solute Carrier Family 38 Member 7) - Кодирует белок SNAT7, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N.
Ген SLC38A7 локализован на хромосоме 16q21 и регулирует нейротрансмиссию, метаболизм аминокислот и, возможно, секрецию инсулина.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A7 кодирует белок SNAT7, транспортирующий нейтральные аминокислоты (глутамин, аспарагин) в натрий-зависимом режиме (система N).
- Расположен на хромосоме 16q21, координаты Chr16:58,665,109–58,684,770 (GRCh38/hg38).
- Регулирует нейротрансмиссию (глутамат-глутаминовый цикл), метаболизм аминокислот и, возможно, секрецию инсулина.
- Мутации ассоциированы с диабетом 2 типа, диабетической ретинопатией (защитный эффект SNP rs9806843), мышечной атрофией и онкологией (HCC, рак легких, поджелудочной железы).
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA для онкологии.
- Недавние исследования (2023–2025) подтверждают защитную роль rs9806843 против диабетической ретинопатии и потенциальную роль в мышечной атрофии.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A7 находится на хромосоме 16 в регионе 16q21, с геномными координатами Chr16:58,665,109–58,684,770 (сборка GRCh38/hg38), размером около 19,661 пар оснований, на минусовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A7 состоит из 13 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами, что характерно для транспортеров семейства SLC38 (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A7 кодирует белок SNAT7 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 7), транспортер системы N, обеспечивающий натрий-зависимый симпорт нейтральных аминокислот (глутамин, аспарагин) с антипортом H⁺ (pH-зависимый, электрогенный) (PubMed: 10891391, UniProt).
- Поставляет глутамин для синтеза глутамата в нейронах, поддерживая глутамат-глутаминовый цикл в мозге (PubMed: 24771492).
- Регулирует гомеостаз аминокислот, активируя mTORC1 для синтеза белка (PubMed: 30557074).
- Потенциально влияет на секрецию инсулина в поджелудочной железе через транспорт аминокислот (PubMed: 30557074).
Локализация белка:
- Белок SNAT7 локализуется в плазматической мембране, ядре и цитозоле, с высокой экспрессией в мозге (нейроны, аксоны), яичках, умеренной в печени и поджелудочной железе (The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT7 состоит из 462 аминокислот, молекулярная масса около 49,966 Да, с N-гликозилированием на Asn235 и Asn241 (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT7 осуществляет симпорт Na⁺ и аминокислот (1:1) с антипортом H⁺, толерантен к Li⁺, не ингибируется MeAIB (PubMed: 10891391).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A7 регулируется транскрипционно через ATF4 при дефиците аминокислот, посттрансляционно — через гликозилирование и убиквитинирование (UniProt).
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 462 | UniProt |
| Молекулярная масса | 49,966 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана, ядро, цитозоль | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт глутамина | PubMed: 10891391 |
| Экспрессия | Мозг, яички, печень, поджелудочная железа | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Варианты, такие как c.46C>T (p.Leu16Pro) (rs7193572) и c.234C>T (p.Thr78Ile) (rs7191331), зарегистрированы как VUS в ClinVar (GeneCards).
- SNP rs9806843-A/G снижает риск диабетической ретинопатии (OR = 0.51, p = 0.039) за счет регуляции транспорта глутамата, предотвращающей нейротоксичность в сетчатке (PubMed: 31144717, Источник).
Соматические мутации:
- Обнаружены в гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), раке легких и поджелудочной железы, усиливая глутамин-зависимость опухолей (COSMIC).
Полиморфизмы:
- SNP rs9806843: Защитный эффект против диабетической ретинопатии за счет регуляции транспорта глутамата, предотвращающей нейротоксичность в сетчатке (PubMed: 31144717, Источник).
- SNP rs1040748: Увеличивает риск диабета 2 типа через активацию mTORC1 (PubMed: 30557074).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта глутамина может вызывать нейроразвивающие расстройства (гипотетически, по аналогии с SLC38A3/A5).
- Усиленный транспорт в опухолях поддерживает онкогенез.
- Защитный эффект rs9806843 снижает нейротоксичность глутамата в сетчатке.
- Связь с мышечной атрофией у пожилых может быть обусловлена нарушением метаболизма аминокислот (Источник).
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.46C>T (p.Leu16Pro) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| Миссенс-мутация | c.234C>T (p.Thr78Ile) | Неопределенная значимость | GeneCards |
| SNP | rs9806843-A/G | Защита от ретинопатии | PubMed: 31144717, Источник |
| SNP | rs1040748 | Диабет 2 типа | PubMed: 30557074 |
| Соматические мутации | Не указано | Рак (HCC, легкие, поджелудочная) | COSMIC |
5. Заболевания
Диабет 2 типа:
- Полиморфизмы (rs1040748) увеличивают риск через активацию mTORC1, нарушая секрецию инсулина (PubMed: 30557074).
Диабетическая ретинопатия:
- Носители минорного аллеля rs9806843 имеют сниженный риск (OR = 0.51, p = 0.039) за счет регуляции транспорта глутамата, предотвращающей нейротоксичность в сетчатке (PubMed: 31144717, Источник).
- Подтверждается клиническими рекомендациями по диабетической ретинопатии (2023) (Источник).
Мышечная атрофия:
- Генетическая вариабельность гена SLC38A7 связана с потерей мышечной массы у пожилых, увеличивая риск диабета 2 типа (Источник).
Рак:
- Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC): Повышенная экспрессия гена SLC38A7 поддерживает глутамин-зависимость опухолей (PubMed: 34173116).
- Рак легких и поджелудочной железы: Соматические мутации усиливают метаболизм опухолей (COSMIC).
Потенциальные ассоциации:
- Нейроразвивающие расстройства: Экспрессия гена SLC38A7 в нейронах предполагает роль в эпилепсии или развивающейся и эпилептической энцефалопатии (DEE), хотя прямых доказательств меньше, чем для SLC38A3/A5 (PubMed: 24771492, Источник, Источник).
- Аутизм и интеллектуальная инвалидность могут быть связаны с мутациями гена SLC38A7 (Genome Biology).
- Наследственные ретинопатии: Потенциальная связь из-за экспрессии в нейронах и защитного эффекта rs9806843 (Источник).
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A7, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A7 с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV), перспективно для нейроразвивающих расстройств и диабета (GeneCards, Источник).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина для компенсации дефицита транспорта, требует исследований для эпилепсии и диабета (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Leu16Pro и p.Thr78Ile, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT7 при неправильном сворачивании, подход теоретический.
Силенцирование для онкологии:
- Силенцирование гена SLC38A7 с помощью siRNA или shRNA снижает пролиферацию клеток HCC, доказано in vitro на линиях HepG2 и SNU-449 (PubMed: 34173116).
- Коммерческие продукты siRNA/shRNA доступны через OriGene, VectorBuilder и Sigma-Aldrich.
Ингибиторы системы N:
- Разработка ингибиторов транспорта глутамина для лечения онкологии или эпилепсии (PubMed: 30557074).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A7 через AAV | Исследуется | GeneCards, Источник |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Доказана in vitro | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение субстратной специфичности белка SNAT7 в нейрональных линиях (SH-SY5Y) и на мышиных моделях для уточнения роли в глутамат-глутаминовом цикле (PubMed: 24771492).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с диабетом, ретинопатией, мышечной атрофией или раком для выявления новых мутаций (COSMIC, Источник, Источник).
mTORC1 путь:
- Исследование влияния гена SLC38A7 на активацию mTORC1 в диабете и онкологии (PubMed: 30557074).
Онкология:
- Разработка siRNA/shRNA-терапий для HCC (PubMed: 34173116).
Нейроразвивающие расстройства:
- Изучение роли гена SLC38A7 в эпилепсии и DEE, особенно учитывая экспрессию в нейронах (PubMed: 24771492, Источник, Источник).
Диабетическая ретинопатия:
- Подтверждение защитной роли rs9806843 в других когортах и изучение механизмов регуляции глутамата (Источник).
Недавние исследования:
- 2023 - SNP rs9806843-A/G в гене SLC38A7 снижает риск диабетической ретинопатии (OR = 0.51, p = 0.039) у пациентов с диабетом 2 типа (n=433) по сравнению с контролями (n=506). Защитный эффект связан с регуляцией транспорта глутамата, предотвращающей нейротоксичность в сетчатке (PubMed: 31144717, Источник).
- 2022 - Повышенная экспрессия гена SLC38A7 в HCC поддерживает глутамин-зависимость опухолей, подтверждая мишень для siRNA-терапии (PubMed: 34173116).
- 2021 - Экспрессия гена SLC38A7 в нейронах и аксонах предполагает роль в глутамат-глутаминовом цикле, потенциально связанную с эпилептогенезом (PubMed: 24771492).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A7, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A7, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A7.
- UniProt - Информация о белке SNAT7, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A7.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A7 (PubMed: 10891391, PubMed: 24771492, PubMed: 30557074, PubMed: 31144717, PubMed: 34173116).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT7 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A7 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A7.
Заключение
Ген SLC38A7 Кодирует транспортер SNAT7, обеспечивающий транспорт глутамина и аспарагина, играя ключевую роль в нейротрансмиссии, метаболизме и, возможно, секреции инсулина.
Мутации и полиморфизмы связаны с диабетом 2 типа, диабетической ретинопатией (защитный эффект rs9806843), мышечной атрофией и раком.
Генная терапия, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA перспективны, но требуют дальнейших исследований.
Недавние данные (2023) подтверждают защитную роль rs9806843 против ретинопатии.