Ген SLC38A8
Ген SLC38A8 (Solute Carrier Family 38 Member 8) - Кодирует белок SNAT8, натрий-зависимый симпортер нейтральных аминокислот системы N.
Ген SLC38A8 локализован на хромосоме 16q22.1 и регулирует нейротрансмиссию и развитие сетчатки.
Ниже представлено подробное описание гена SLC38A8, его функций, мутаций, связанных заболеваний, методов репарации и исследовательских перспектив на основе научных данных по состоянию на июль 2025 года.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A8 кодирует белок SNAT8, транспортирующий нейтральные аминокислоты (глутамин, аланин, гистидин, аспартат, аргинин) в натрий-зависимом режиме (система N).
- Расположен на хромосоме 16q22.1, координаты Chr16:84,009,353–84,042,863 (GRCh38/hg38).
- Регулирует нейротрансмиссию (глутамат-глутаминовый цикл) и развитие сетчатки.
- Мутации ассоциированы с FHONDA-синдромом (Foveal Hypoplasia, Optic Nerve Decussation Defects, Anterior Segment Dysgenesis), фовеальной гипоплазией 2 (FVH2), врожденным нистагмом, ранней макулярной дегенерацией (AMD) и задержкой развития.
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9 и субстратную терапию.
- Недавние исследования (2022) подтверждают роль мутаций SLC38A8 в FHONDA и потенциальные новые фенотипы (AMD, задержка развития).
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A8 находится на хромосоме 16 в регионе 16q22.1, с геномными координатами Chr16:84,009,353–84,042,863 (сборка GRCh38/hg38), размером около 33,510 пар оснований, на минусовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A8 состоит из 4 транскриптов и 13 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A8 кодирует белок SNAT8 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 8), электрогенный натрий-зависимый транспортер системы N, транспортирующий L-глутамин, L-аланин, L-гистидин, L-аспартат и L-аргинин (PubMed: 24045050, UniProt).
- Обеспечивает глутамин для глутамат-глутаминового цикла в возбуждающих и тормозных нейронах (PubMed: 24045050).
- Регулирует транспорт аминокислот, необходимых для формирования фовеа и фоторецепторов в сетчатке (PubMed: 32744312).
- Активирует mTORC1 для синтеза белка (по аналогии с SLC38A7, PubMed: 30557074).
Локализация белка:
- Белок SNAT8 локализуется в плазматической мембране, с высокой экспрессией в мозге (нейроны) и сетчатке (фоторецепторы, пигментный эпителий) (The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT8 состоит из 435 аминокислот, молекулярная масса около 47,135 Да, с N-гликозилированием (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT8 осуществляет симпорт Na⁺ и аминокислот с антипортом H⁺, толерантен к Li⁺, точная стехиометрия неизвестна (PubMed: 24045050).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A8 регулируется транскрипционно через ATF4 при дефиците аминокислот, посттрансляционно — через гликозилирование и убиквитинирование (UniProt).
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 435 | UniProt |
| Молекулярная масса | 47,135 Да | UniProt |
| Локализация | Плазматическая мембрана (нейроны, сетчатка) | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Na⁺-зависимый транспорт глутамина, аланина | PubMed: 24045050 |
| Экспрессия | Мозг, сетчатка | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Ассоциированы с FHONDA-синдромом (Foveal Hypoplasia, Optic Nerve Decussation Defects, Anterior Segment Dysgenesis) и фовеальной гипоплазией 2 (FVH2).
- c.1219G>T (p.Glu407Ter): Нонсенс-мутация, приводит к усечению белка, нарушению транспорта аминокислот и развитию FHONDA (PubMed: 36339947, PubMed: 32032626).
- c.1082dupA: Фреймшифт, описан в японском пациенте с FVH2 (PubMed: 34037952, PubMed: 32032626).
- c.947C>T (p.Ala316Val), c.698T>C (p.Leu233Pro): Миссенс-мутации, нарушают развитие фоторецепторов (PubMed: 32744312, PubMed: 32032626).
Соматические мутации:
- Не зарегистрированы в COSMIC, но предполагается роль в глутамин-зависимых опухолях (по аналогии с SLC38A7, COSMIC).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта глутамина вызывает аномалии фовеа, нистагм и дефекты зрительного нерва (PubMed: 24045050, PubMed: 32744312).
- Потенциальная связь с ранней макулярной дегенерацией (AMD) и задержкой развития (PubMed: 36339947).
- Гетерозиготные мутации могут вызывать частичную экспрессию фенотипа (PubMed: 36339947).
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Нонсенс-мутация | c.1219G>T (p.Glu407Ter) | FHONDA, FVH2 | PubMed: 36339947, PubMed: 32032626 |
| Фреймшифт | c.1082dupA | FVH2 (японский случай) | PubMed: 34037952, PubMed: 32032626 |
| Миссенс-мутация | c.947C>T (p.Ala316Val) | FHONDA, FVH2 | PubMed: 32744312, PubMed: 32032626 |
| Миссенс-мутация | c.698T>C (p.Leu233Pro) | FHONDA, FVH2 | PubMed: 32744312, PubMed: 32032626 |
5. Заболевания
FHONDA-синдром:
- Аутосомно-рецессивное заболевание (OMIM: 609218), включающее фовеальную гипоплазию, дефекты перекреста зрительного нерва и, иногда, аномалии переднего сегмента глаза (PubMed: 24045050, PubMed: 32744312).
- Характеристики: врожденный нистагм, отсутствие или гипоплазия фовеа (подтверждается ОКТ), дефекты зрительного нерва, низкая острота зрения.
Фовеальная гипоплазия 2 (FVH2):
- Изолированная форма без альбинизма, связана с гомозиготными мутациями гена SLC38A8 (PubMed: 24045050, PubMed: 32032626).
Ранняя макулярная дегенерация (AMD):
- Наблюдалась у одного пациента, предполагается как новый фенотип (PubMed: 36339947, PubMed: 32032626).
Задержка развития:
- Зарегистрирована у одного пациента, требует подтверждения (PubMed: 36339947, PubMed: 32032626).
Потенциальные ассоциации:
- Эпилепсия или нейроразвивающие расстройства: Гипотетически, из-за экспрессии в нейронах (по аналогии с SLC38A7, PubMed: 24771492).
- Онкология: Возможная роль в глутамин-зависимых опухолях (HCC, рак легких), но данных недостаточно (COSMIC).
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A8, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A8 через аденоассоциированные вирусы (AAV) для восстановления транспорта аминокислот в сетчатке, перспективно для FHONDA и FVH2 (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина для компенсации дефицита транспорта, требует исследований для сетчатки и нейронов (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как c.1219G>T и c.1082dupA, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm), VectorBuilder и Santa Cruz Biotechnology (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Химические соединения для стабилизации мутантных белков SNAT8 при неправильном сворачивании, подход теоретический.
siRNA/shRNA:
- Потенциально для онкологии, если подтвердится роль гена SLC38A8 в глутамин-зависимых опухолях (по аналогии с SLC38A7, PubMed: 34173116).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A8 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Теоретический | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение белка SNAT8 в клеточных линиях сетчатки (включая ARPE-19) и моделях мышей для уточнения роли в развитии фовеа (PubMed: 32744312).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с FHONDA, FVH2 или AMD для выявления новых мутаций (COSMIC, PubMed: 32032626).
Нейроразвивающие расстройства:
- Исследование роли гена SLC38A8 в эпилепсии или развивающейся и эпилептической энцефалопатии (DEE), учитывая экспрессию в нейронах (по аналогии с SLC38A7, PubMed: 24771492).
Онкология:
- Проверка гипотезы о глутамин-зависимости опухолей (по аналогии с SLC38A7, PubMed: 34173116).
Генная терапия:
- Оценка AAV-векторов для лечения FHONDA и FVH2, особенно с учетом успехов генной терапии в ретинопатиях (Источник).
Недавние исследования:
- 2022 - В пяти семьях (караимские и индийские евреи) с врожденным нистагмом и фовеальной гипоплазией выявлены мутации гена SLC38A8 (включая c.1219G>T). Наблюдались новые фенотипы: ранняя AMD и задержка развития. Частичная экспрессия в гетерозиготах предполагает неполную пенетрантность (PubMed: 36339947, PubMed: 32032626).
- 2021 - Описан первый японский случай FVH2 с гомозиготной мутацией c.1082dupA, приводящей к фреймшифту (PubMed: 34037952, PubMed: 32032626).
- 2020 - Мутации гена SLC38A8 вызывают остановку развития сетчатки с потерей специализации конусных фоторецепторов, подтверждено на моделях мышей и клеточных линиях (PubMed: 32744312, PubMed: 32032626).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A8, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A8, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A8.
- UniProt - Информация о белке SNAT8, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A8.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A8 (PubMed: 24045050, PubMed: 32744312, PubMed: 34037952, PubMed: 36339947).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT8 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A8 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A8.
Заключение
Ген SLC38A8 Кодирует белок SNAT8, транспортирующий нейтральные аминокислоты, играя ключевую роль в нейротрансмиссии и развитии сетчатки.
Мутации связаны с FHONDA-синдромом, фовеальной гипоплазией 2, врожденным нистагмом, а также потенциально с ранней макулярной дегенерацией и задержкой развития.
Генная терапия и CRISPR/Cas9 перспективны для лечения FHONDA и FVH2.
Недавние исследования (2022) подтверждают роль мутаций гена SLC38A8 в сетчаточных аномалиях, но данные за 2023–2025 годы ограничены.