Ген SLC39A10

Ген SLC39A10 (Solute Carrier Family 39 Member 10) - Кодирует белок-транспортер цинка, который регулирует поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль через плазматическую мембрану или из внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи.

Белок ZIP10 играет ключевую роль в гомеостазе цинка, клеточной пролиферации, миграции, иммунной функции и развитии тканей.

Дисрегуляция гена SLC39A10 связана с онкологическими заболеваниями, иммунными нарушениями и метаболическими расстройствами.

1. Функция гена SLC39A10

Роль в транспорте цинка:

Белок ZIP10 - это транспортер с высокой аффинностью к цинку, обеспечивающий его поступление в цитозоль из внеклеточного пространства или внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи.
Белок ZIP10 образует функциональный гетеродимер с ZIP6 (SLC39A6), что усиливает транспорт цинка и модулирует сигнальные пути, связанные с пролиферацией и миграцией клеток.
Белок ZIP10 может транспортировать другие двухвалентные катионы, такие как марганец и железо, но цинк является основным субстратом.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A10 расположен на хромосоме 2q32.3 у человека (Ensembl, NCBI).
Белок ZIP10 локализуется преимущественно на плазматической мембране, а также в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме.
Высокая экспрессия гена SLC39A10 наблюдается в коже, печени, почках, простате, молочных железах, иммунных клетках (Т-лимфоциты, В-клетки, макрофаги), хрящевой ткани и репродуктивных органах (тестисы, яичники) (TCGA, UALCAN, Human Protein Atlas).
Экспрессия гена SLC39A10 регулируется уровнем цинка, воспалительными сигналами, такими как IL-6 и TNF-α, и гормонами (эстрогены, андрогены).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC39A10 контролируется транскрипционным фактором MTF-1 в ответ на уровень цинка.
Воспалительные цитокины через NF-κB и STAT3, а также гормоны через ER и AR усиливают экспрессию гена SLC39A10 в гормонозависимых тканях и опухолях.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A10 связано с его сверхэкспрессией в раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A10 в раке простаты и некоторых нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование белка ZIP10 киназами, такими как CK2, усиливает его активность и локализацию на мембране.
Убиквитинирование регулирует деградацию и транспорт белка ZIP10.

Биологические процессы:

Белок ZIP10 поддерживает внутриклеточный уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMPs), и транскрипционных факторов, таких как Snail и MTF-1.
Белок ZIP10 в комплексе с ZIP6 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию STAT3/Snail, подавляя гены адгезии, такие как CDH1 (E-кадхерин), и усиливая инвазивность клеток.
Белок ZIP10 регулирует сигнальные пути, такие как PI3K/AKT, MAPK/ERK и Wnt/β-catenin, влияющие на клеточный цикл и подвижность.
Белок ZIP10 модулирует цинк-зависимые сигнальные пути в иммунных клетках, влияя на NF-κB и STAT3, которые регулируют активацию Т-клеток и макрофагов.
Белок ZIP10 критически важен для развития эпидермиса и хрящей; нокаут Slc39a10 у мышей приводит к гипоплазии кожи и дефектам скелета.
Белок ZIP10 влияет на метаболизм глюкозы и липидов через цинк-зависимые ферменты и сигнальные пути, такие как AKT.

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP10 активирует PI3K/AKT и MAPK/ERK, стимулируя пролиферацию и выживание клеток в опухолях.
Белок ZIP10 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, подавляя CDH1 через STAT3/Snail.
В гепатоцеллюлярной карциноме белок ZIP10 связан с активацией Wnt/β-catenin, способствуя онкогенезу.
Белок ZIP10 модулирует воспалительные и иммунные ответы в макрофагах и Т-клетках через NF-κB.

2. Клиническое значение SLC39A10

Онкология:

Рак молочной железы:

Ген SLC39A10 сверхэкспрессирован в эстроген-рецептор-позитивном раке молочной железы и тройном негативном раке молочной железы (TCGA, METABRIC).
Гетеродимер ZIP10-ZIP6 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail, усиливая инвазию и метастазирование.
Высокая экспрессия гена SLC39A10 коррелирует с худшей общей выживаемостью в тройном негативном раке молочной железы (P<0.05).
Нокдаун гена SLC39A10 в клеточных линиях MCF-7 и MDA-MB-231 снижает пролиферацию, миграцию и инвазию, восстанавливая экспрессию E-кадхерина (Taylor et al., 2016).
Ингибирование белка ZIP10 может уменьшить резистентность к тамоксифену в эстроген-рецептор-позитивном раке.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A10 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.4, P<0.05).
Белок ZIP10 стимулирует пролиферацию и инвазию через Wnt/β-catenin и mTOR.
Белок ZIP10 способствует иммуносупрессивному микроокружению опухоли за счет усиления инфильтрации макрофагов.
Нокдаун гена SLC39A10 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B подавляет рост опухоли в моделях ксенографтов.

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A10 сверхэкспрессирован в панкреатическом раке (TCGA), связан с агрессивным течением опухоли.
Белок ZIP10 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и прогрессии опухоли через STAT3/Snail и PI3K/AKT.
Нокдаун гена SLC39A10 с помощью CRISPR/Cas9 в клеточных линиях панкреатического рака снижает рост и метастазирование.

Рак желудка:

Ген SLC39A10 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA), коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05).
Белок ZIP10 усиливает пролиферацию и инвазию через PI3K/AKT и MAPK/ERK.
Нокдаун гена SLC39A10 в клеточных линиях, таких как AGS, подавляет образование колоний и инвазию.

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Высокая экспрессия гена SLC39A10 в аденокарциноме легкого связана с худшей общей выживаемостью в некоторых когортах (TCGA), но с лучшим прогнозом в подгруппах некурящих пациентов на стадиях I–II.
Белок ZIP10 стимулирует пролиферацию через PI3K/AKT на поздних стадиях, но может иметь защитные эффекты на ранних стадиях.
Нокдаун гена SLC39A10 в клеточной линии A549 снижает пролиферацию и миграцию.

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC39A10 снижена в раке простаты (TCGA), что приводит к нарушению гомеостаза цинка и способствует прогрессии опухоли.
Потеря белка ZIP10 усиливает злокачественность за счет снижения уровня цинка в клетках.
Восстановление экспрессии гена SLC39A10 в клеточных линиях, таких как LNCaP, подавляет рост опухоли.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP10 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути в Т- и В-клетках, модулируя NF-κB и STAT3, которые критически важны для активации иммунных клеток.
Высокая экспрессия гена SLC39A10 в гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого усиливает инфильтрацию макрофагов, способствуя иммуносупрессии.
Нокаут Slc39a10 у мышей приводит к снижению пролиферации В- и Т-клеток, вызывая иммунодефицит.
Ген SLC39A10 может играть роль в аутоиммунных заболеваниях или иммунодефицитах, хотя данные о специфических мутациях ограничены.

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа:

Белок ZIP10 поддерживает секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, стабилизируя инсулиновые гранулы за счет цинка.
Нокаут Slc39a10 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы, что указывает на связь с диабетом.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Потенциальное влияние белка ZIP10 на липидный метаболизм через цинк-зависимые ферменты требует дальнейшего изучения.

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP10 экспрессируется в нейронах и регулирует гомеостаз цинка в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A10 может способствовать болезни Альцгеймера из-за нарушения метаболизма цинка, но доказательства ограничены.

Развитие тканей и кожные заболевания:

Белок ZIP10 критически важен для развития эпидермиса и хрящей.
Нокаут Slc39a10 у мышей вызывает гипоплазию кожи, нарушение барьерной функции и дисплазию хрящей, подчеркивая роль гена SLC39A10 в развитии тканей.
Мутации гена SLC39A10 могут быть связаны с кожными заболеваниями, такими как атопический дерматит, или скелетными аномалиями.

3. Последние исследования

Онкология:

Данные METABRIC и TCGA подтверждают сверхэкспрессию гена SLC39A10 в тройном негативном раке молочной железы и эстроген-рецептор-позитивном раке молочной железы, коррелирующую с худшей общей выживаемостью (P<0.05); нокдаун в MDA-MB-231 снижает эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование через STAT3/Snail (Taylor et al., 2020).
Анализ TCGA показывает сверхэкспрессию гена SLC39A10 в гепатоцеллюлярной карциноме, связанную с плохим прогнозом; нокдаун в HepG2 подавляет рост опухоли через Wnt/β-catenin и mTOR (Li et al., 2022).
Ген SLC39A10 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка, способствуя инвазии через PI3K/AKT и MAPK/ERK (Ren et al., 2023).
Ген SLC39A10 стимулирует эпителиально-мезенхимальный переход в панкреатическом раке, а нокдаун снижает агрессивность опухоли в клеточных линиях и моделях ксенографтов.
Высокая экспрессия гена SLC39A10 ухудшает общую выживаемость на стадии III аденокарциномы легкого, но улучшает прогноз на стадиях I–II у некурящих пациентов (Zhou et al., 2021).
Снижение экспрессии гена SLC39A10 в раке простаты (TCGA) нарушает гомеостаз цинка, способствуя злокачественности.

Иммунная функция:

Нокаут Slc39a10 у мышей снижает пролиферацию В- и Т-клеток, вызывая иммунодефицит (Croci et al., 2018).
В гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого ген SLC39A10 способствует иммуносупрессии за счет инфильтрации макрофагов.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A10 приводит к его сверхэкспрессии в тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A10 в раке простаты.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc39a10 у мышей вызывает летальность эмбрионов или тяжелые дефекты развития, включая гипоплазию кожи, дисплазию хрящей и иммунодефицит.
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A10 в клеточных линиях тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и панкреатического рака снижает пролиферацию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход.

Взаимодействия белков:

Анализы STRING и GeneMANIA выявили взаимодействие гена SLC39A10 с SLC39A6 (ZIP6), SLC30A1–7 (ZnT-транспортеры) и генами, связанными с цинковым метаболизмом и эпителиально-мезенхимальным переходом, такими как SNAI1 и STAT3.

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A10 с помощью siRNA, shRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке, раке желудка и аденокарциноме легкого.
Таргетинг гетеродимера ZIP10-ZIP6 перспективен для лечения указанных видов рака.
Восстановление экспрессии гена SLC39A10 с помощью деметилирующих агентов, таких как 5-азацитидин, может нормализовать гомеостаз цинка и подавить прогрессию опухоли в раке простаты.
Ген SLC39A10 - потенциальный прогностический биомаркер для тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (контекст-зависимый прогноз).

Иммунные расстройства:

Модуляция гена SLC39A10 в иммунных клетках может быть полезна для лечения иммунодефицитов или аутоиммунных заболеваний.
Ингибирование гена SLC39A10 в микроокружении опухоли может усилить противоопухолевый иммунитет.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A10 в β-клетках поджелудочной железы может улучшить секрецию инсулина, что перспективно для лечения диабета 2 типа.
Необходимы дальнейшие исследования для изучения роли гена SLC39A10 в неалкогольной жировой болезни печени.

Кожные и скелетные заболевания:

Таргетинг гена SLC39A10 может быть полезен для лечения кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, или скелетных аномалий, связанных с нарушением гомеостаза цинка.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A10 контекст-зависима - способствует онкогенезу в тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка, но защищает от прогрессии в раке простаты за счет поддержания гомеостаза цинка.
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - двойственная роль в прогнозе (лучше на ранних стадиях, хуже на поздних) требует дальнейшего изучения.
Мало исследований о специфических мутациях гена SLC39A10.
Отсутствие клинических испытаний, таргетирующих белок ZIP10, ограничивает терапевтическое применение.
Разработка специфических ингибиторов белка ZIP10 или комплекса ZIP10-ZIP6 для лечения тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка.
Исследование эпигенетической терапии, такой как деметилирующие агенты, для восстановления экспрессии гена SLC39A10 в раке простаты.
Изучение роли гена SLC39A10 в метаболических расстройствах (диабет, неалкогольная жировая болезнь печени) и кожных заболеваниях для новых терапевтических подходов.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC39A10 как прогностического биомаркера и терапевтической мишени.

Заключение

Ген SLC39A10 Кодирует белок ZIP10, выполняющий функцию транспортера цинка, который регулирует гомеостаз цинка, клеточную пролиферацию, миграцию, иммунную функцию и развитие тканей.

Сверхэкспрессия гена SLC39A10 связана с прогрессией опухолей в тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка, но его снижение в раке простаты способствует злокачественности, подчеркивая контекст-зависимую роль.

Ген SLC39A10 участвует в иммунных, метаболических и кожных процессах, а его дисрегуляция может быть связана с иммунодефицитами, диабетом 2 типа, неалкогольной жировой болезнью печени и кожными заболеваниями.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP10 и эпигенетической терапии для онкологии, а также дальнейшее изучение его роли в метаболизме и развитии тканей.