Ген SLC39A11

Ген SLC39A11 (Solute Carrier Family 39 Member 11) - Кодирует белок-транспортер цинка, который регулирует поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль через плазматическую мембрану или из внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Белок ZIP11 уникален благодаря своей ядерной локализации, что предполагает дополнительные функции в регуляции цинк-зависимых ядерных процессов.

Дисрегуляция гена SLC39A11 связана с онкологическими заболеваниями, иммунными нарушениями и метаболическими расстройствами.

1. Функция гена SLC39A11

Роль в транспорте цинка:

Белок ZIP11 транспортирует цинк из внеклеточного пространства или внутриклеточных компартментов в цитозоль, поддерживая гомеостаз цинка.
Белок ZIP11 имеет умеренную аффинность к цинку, но может также транспортировать марганец (Mn²⁺) в меньшей степени (Yu et al., 2013).
Уникальная особенность белка ZIP11 - его локализация в ядре, что предполагает роль в цинк-зависимой регуляции транскрипции.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A11 расположен на хромосоме 17q24.3 (Ensembl, NCBI).
Белок ZIP11 присутствует на плазматической мембране, в аппарате Гольджи, эндоплазматическом ретикулуме и, уникально, в ядре (Human Protein Atlas).
Высокая экспрессия гена SLC39A11 наблюдается в желудке, печени, почках, поджелудочной железе, репродуктивных органах (тестисы, яичники) и иммунных клетках (Т-лимфоциты, макрофаги) (TCGA, UALCAN).
Экспрессия гена SLC39A11 регулируется уровнем цинка, воспалительными сигналами (IL-6, TNF-α) и транскрипционным фактором MTF-1.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Транскрипционный фактор MTF-1 активирует экспрессию гена SLC39A11 в ответ на повышение уровня цинка.
Воспалительные сигналы через NF-κB и STAT3 усиливают экспрессию гена SLC39A11 в опухолевых и иммунных клетках.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A11 связано с его сверхэкспрессией в раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и тройном негативном раке молочной железы (TCGA, UALCAN) (BSR20200764, Ren et al., 2023).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A11 в раке простаты.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование белка ZIP11 киназами, такими как CK2, усиливает его активность и ядерную локализацию.
Убиквитинирование регулирует деградацию и субклеточную локализацию белка ZIP11.

Биологические процессы:

Белок ZIP11 поддерживает внутриклеточный уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMPs), и транскрипционных факторов, таких как Snail и MTF-1.
Белок ZIP11 регулирует сигнальные пути, такие как PI3K/AKT, MAPK/ERK и Wnt/β-catenin, способствуя росту и подвижности клеток.
Белок ZIP11 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию STAT3/Snail, подавляя CDH1 (E-кадхерин) и усиливая инвазивность.
Белок ZIP11 модулирует цинк-зависимые сигнальные пути (NF-κB, STAT3) в Т-клетках и макрофагах, влияя на их активацию.
Белок ZIP11 влияет на метаболизм глюкозы и липидов через цинк-зависимые ферменты и сигнальные пути, такие как AKT.

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP11 активирует PI3K/AKT и MAPK/ERK, стимулируя пролиферацию и выживание клеток.
Белок ZIP11 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail.
В гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и раке желудка белок ZIP11 связан с активацией Wnt/β-catenin, способствуя онкогенезу.
Белок ZIP11 регулирует воспаление и иммунный ответ через NF-κB.

2. Клиническое значение SLC39A11

Онкология:

Рак желудка:

Ген SLC39A11 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA, GSE15459, GSE62254), коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (Ren et al., 2023).
Белок ZIP11 усиливает пролиферацию и инвазию через PI3K/AKT, MAPK/ERK и STAT3/Snail.
Нокдаун гена SLC39A11 в клеточных линиях AGS и MKN45 снижает рост и инвазивность.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Высокая экспрессия гена SLC39A11 в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN), связана с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05) (PMC8357404, JHC.S320326).
Белок ZIP11 стимулирует прогрессию через Wnt/β-catenin и mTOR, усиливает иммуносупрессию за счет инфильтрации макрофагов.
Нокдаун гена SLC39A11 в HepG2 и Hep3B подавляет рост и метастазирование.

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A11 сверхэкспрессирован в панкреатическом раке (TCGA), связан с агрессивным течением.
Белок ZIP11 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail и пролиферации через PI3K/AKT.
Нокдаун гена SLC39A11 в клеточной линии Capan-1 снижает пролиферацию и активацию ERK1/2 (Zhu et al., 2021).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A11 снижает рост и инвазивность.

Рак молочной железы:

Ген SLC39A11 сверхэкспрессирован в тройном негативном раке молочной железы и эстроген-рецептор-позитивных опухолях (TCGA, METABRIC), коррелирует с худшей общей выживаемостью в TNBC и LumB подтипах (P<0.05) (BSR20200764).
Белок ZIP11 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail, усиливает резистентность к тамоксифену в эстроген-рецептор-позитивном раке.
Нокдаун гена SLC39A11 в MDA-MB-231 снижает инвазию и восстанавливает экспрессию E-кадхерина.

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Высокая экспрессия гена SLC39A11 в аденокарциноме легкого (TCGA, UALCAN), связана с худшей общей выживаемостью в некоторых когортах, но с лучшим прогнозом в подгруппах некурящих пациентов на стадиях I–II (P<0.05) (Zhou et al., 2021).
Белок ZIP11 стимулирует пролиферацию через PI3K/AKT на поздних стадиях, но может быть защитной на ранних стадиях.
Нокдаун гена SLC39A11 в A549 снижает пролиферацию.

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC39A11 снижена в раке простаты (TCGA), что нарушает гомеостаз цинка и способствует прогрессии.
Потеря белка ZIP11 усиливает злокачественность за счет снижения уровня цинка.
Восстановление экспрессии гена SLC39A11 в клеточных линиях, таких как LNCaP, подавляет рост опухоли.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP11 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути в Т- и В-клетках через NF-κB и STAT3.
Высокая экспрессия гена SLC39A11 в гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого усиливает инфильтрацию макрофагов, способствуя иммуносупрессии.
Нокаут Slc39a11 у мышей вызывает иммунодефицит за счет снижения пролиферации иммунных клеток (Yu et al., 2013).

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа:

Белок ZIP11 поддерживает секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, стабилизируя инсулиновые гранулы.
Нокаут Slc39a11 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Потенциальная роль белка ZIP11 в липидном метаболизме через цинк-зависимые ферменты требует дальнейшего изучения.

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP11 экспрессируется в нейронах и регулирует гомеостаз цинка в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A11 может быть связана с болезнью Альцгеймера из-за нарушения метаболизма цинка, но доказательства ограничены.

3. Последние исследования

Онкология:

Ген SLC39A11 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA, GSE15459, GSE62254), усиливая пролиферацию и инвазию через PI3K/AKT и MAPK/ERK (P<0.05); нокдаун в AGS и MKN45 снижает рост (Ren et al., 2023).
TCGA-данные подтверждают сверхэкспрессию гена SLC39A11 в гепатоцеллюлярной карциноме, связанную с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05); нокдаун в HepG2 подавляет рост через Wnt/β-catenin и mTOR (PMC8357404).
Нокдаун гена SLC39A11 в Capan-1 снижает пролиферацию и активацию ERK1/2, подтверждая роль в эпителиально-мезенхимальном переходе и прогрессии панкреатического рака (P<0.05) (Zhu et al., 2021).
METABRIC и TCGA показывают сверхэкспрессию гена SLC39A11 в тройном негативном раке молочной железы и LumB подтипах, коррелирующую с худшей общей выживаемостью (P<0.05); нокдаун в MDA-MB-231 снижает эпителиально-мезенхимальный переход (BSR20200764).
Высокая экспрессия гена SLC39A11 ухудшает общую выживаемость на поздних стадиях аденокарциномы легкого, но улучшает прогноз на стадиях I–II у некурящих (TCGA) (Zhou et al., 2021).
Снижение экспрессии гена SLC39A11 в раке простаты (TCGA) связано с потерей цинка и прогрессией опухоли.

Иммунная функция:

Нокаут Slc39a11 у мышей вызывает иммунодефицит за счет снижения пролиферации Т- и В-клеток (Yu et al., 2013).
В гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого ген SLC39A11 усиливает иммуносупрессию через инфильтрацию макрофагов.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A11 приводит к его сверхэкспрессии в раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и тройном негативном раке молочной железы (TCGA, UALCAN) (BSR20200764, Ren et al., 2023).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A11 в раке простаты.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc39a11 у мышей приводит к нарушению гомеостаза цинка, иммунодефициту и метаболическим расстройствам (Yu et al., 2013).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A11 в клеточных линиях тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и панкреатического рака снижает пролиферацию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход (PMC8675640).

Взаимодействия белков:

Анализы STRING и GeneMANIA показывают взаимодействие гена SLC39A11 с SLC39A13, SLC39A14, SLC30A1–7 (ZnT-транспортеры) и генами, связанными с эпителиально-мезенхимальным переходом, такими как SNAI1 и STAT3 (TCGA, GeneMANIA) (PMC8357404, PMC8675640).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A11 с помощью siRNA, shRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке, тройном негативном раке молочной железы и аденокарциноме легкого (Ren et al., 2023, PMC8675640).
Восстановление экспрессии гена SLC39A11 с помощью деметилирующих агентов может нормализовать гомеостаз цинка и подавить прогрессию в раке простаты.
Ген SLC39A11 - потенциальный прогностический биомаркер для рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и тройного негативного рака молочной железы (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (контекст-зависимый прогноз) (BSR20200764, Zhou et al., 2021).

Иммунные расстройства:

Модуляция гена SLC39A11 может быть полезна для лечения иммунодефицитов или аутоиммунных заболеваний.
Ингибирование гена SLC39A11 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A11 в β-клетках поджелудочной железы может улучшить секрецию инсулина, что перспективно для лечения диабета 2 типа.
Роль гена SLC39A11 в неалкогольной жировой болезни печени требует дальнейшего изучения.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A11 контекст-зависима - способствует онкогенезу в раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и тройном негативном раке молочной железы, но защищает от прогрессии в раке простаты (BSR20200764, Ren et al., 2023).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - двойственная роль в прогнозе требует уточнения (Zhou et al., 2021).
Мало информации о мутациях гена SLC39A11 (cBioPortal, TCGA) (PMC8675640).
Отсутствие клинических исследований ограничивает терапевтическое применение белка ZIP11.
Разработка ингибиторов белка ZIP11 для лечения рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и тройного негативного рака молочной железы.
Исследование эпигенетической терапии для восстановления экспрессии гена SLC39A11 в раке простаты.
Изучение роли гена SLC39A11 в диабете и иммунной функции для новых терапевтических подходов.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC39A11 как биомаркера и терапевтической мишени.

Заключение

Ген SLC39A11 Кодирует белок ZIP11, выполняющий функцию транспортера цинка и уникальный благодаря ядерной локализации, что предполагает его роль в цинк-зависимой регуляции транскрипции.

Сверхэкспрессия гена SLC39A11 связана с прогрессией опухолей в раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и тройном негативном раке молочной железы, но его снижение в раке простаты способствует злокачественности, подчеркивая контекст-зависимую роль.

Ген SLC39A11 участвует в иммунных и метаболических процессах, а его дисрегуляция может быть связана с иммунодефицитами и диабетом 2 типа.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP11 и эпигенетической терапии для онкологии, а также дальнейшее изучение его роли в метаболизме и иммунной функции.