Ген SLC39A13

Ген SLC39A13 (Solute Carrier Family 39 Member 13) - Кодирует белок-транспортер цинка, который регулирует поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль, преимущественно из внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Белок ZIP13 играет ключевую роль в гомеостазе цинка, развитии соединительной ткани, метаболизме и иммунной функции.

Дисрегуляция гена SLC39A13 связана с наследственными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями и метаболическими расстройствами.

1. Функция гена SLC39A13

Роль в транспорте цинка:

Белок ZIP13 транспортирует цинк из внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум, в цитозоль, поддерживая гомеостаз цинка.
Белок ZIP13 имеет умеренную аффинность к цинку и играет важную роль в клетках, требующих точной регуляции цинка, таких как фибробласты, хондроциты и иммунные клетки.
Белок ZIP13 может транспортировать другие двухвалентные катионы, такие как марганец, но цинк является основным субстратом (Fukada et al., 2008).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A13 расположен на хромосоме 11p11.2 (Ensembl, NCBI).
Белок ZIP13 преимущественно локализуется в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме, реже на плазматической мембране (Bin et al., 2011).
Высокая экспрессия гена SLC39A13 наблюдается в соединительной ткани (хрящи, кости, кожа), печени, почках, поджелудочной железе и иммунных клетках (Т-лимфоциты, макрофаги) (TCGA, UALCAN, Human Protein Atlas) (PMC8771636).
Экспрессия гена SLC39A13 регулируется уровнем цинка, воспалительными сигналами (IL-6, TNF-α) и транскрипционным фактором MTF-1.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Транскрипционный фактор MTF-1 активирует экспрессию гена SLC39A13 в ответ на повышение уровня цинка.
Воспалительные сигналы через NF-κB и STAT3 усиливают экспрессию гена SLC39A13 в опухолевых и иммунных клетках.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A13 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и раке желудка (TCGA, UALCAN) (PMC8771636).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A13 в нормальных тканях и раке простаты.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование белка ZIP13 киназами, такими как CK2, усиливает его транспортную активность.
Убиквитинирование регулирует деградацию и субклеточную локализацию белка ZIP13.

Биологические процессы:

Белок ZIP13 поддерживает уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMPs), и транскрипционных факторов, таких как Smad и MTF-1.
Белок ZIP13 критически важен для формирования хрящей, костей и кожи, регулируя сигнальные пути TGF-β/Smad, которые контролируют синтез коллагена и эластина (Fukada et al., 2008).
В онкологических контекстах белок ZIP13 регулирует PI3K/AKT, MAPK/ERK и Wnt/β-catenin, способствуя пролиферации и миграции клеток.
Белок ZIP13 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, подавляя CDH1 (E-кадхерин) и усиливая инвазивность.
Белок ZIP13 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути (NF-κB, STAT3) в Т-клетках и макрофагах, влияя на их активацию.
Белок ZIP13 влияет на метаболизм глюкозы и липидов через цинк-зависимые ферменты, особенно в поджелудочной железе.

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP13 активирует PI3K/AKT и MAPK/ERK, стимулируя пролиферацию в опухолях.
Белок ZIP13 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail.
Сигнальный путь TGF-β/Smad регулирует развитие соединительной ткани и онкогенез.
В гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и раке желудка белок ZIP13 связан с активацией Wnt/β-catenin, способствуя онкогенезу.
NF-κB модулирует воспаление и иммунный ответ.

2. Клиническое значение SLC39A13

Наследственные заболевания соединительной ткани:

Мутации гена SLC39A13 связаны с спондилохейродисмелической формой синдрома Элерса-Данлоса (SCD-EDS), редким аутосомно-рецессивным заболеванием.
Мутации, такие как p.Phe97Leu и p.Gly64Asp, нарушают транспорт цинка, что приводит к дефектам коллагена, слабости кожи, гипермобильности суставов и задержке роста (Fukada et al., 2008; Bin et al., 2011).
Нокаут Slc39a13 у мышей воспроизводит фенотип SCD-EDS, включая аномалии хрящей и костей.
Белок ZIP13 регулирует сигнальный путь TGF-β/Smad, необходимый для синтеза коллагена.

Онкология:

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A13 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.4, P<0.05) (PMC8771636).
Белок ZIP13 стимулирует пролиферацию и инвазию через Wnt/β-catenin и mTOR, усиливает иммуносупрессию за счет инфильтрации макрофагов.
Нокдаун гена SLC39A13 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B снижает рост опухоли.

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A13 имеет высокую экспрессию в панкреатическом раке (TCGA), связана с агрессивным течением.
Белок ZIP13 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail и пролиферации через PI3K/AKT.
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A13 в клеточных линиях PDAC снижает инвазивность (Zhu et al., 2021).

Рак желудка:

Ген SLC39A13 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA), коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (Ren et al., 2023).
Белок ZIP13 усиливает пролиферацию через PI3K/AKT и MAPK/ERK.
Нокдаун гена SLC39A13 в клеточной линии AGS подавляет рост (Ren et al., 2023).

Рак молочной железы:

Экспрессия гена SLC39A13 умеренно повышена в тройном негативном раке молочной железы и LumA (TCGA, METABRIC).
Высокая экспрессия гена SLC39A13 связана с худшей общей выживаемостью в LumA (P<0.05), но с лучшей общей выживаемостью в некоторых подгруппах, таких как HER2+ (BSR20200764).
Белок ZIP13 потенциально способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail, но роль менее изучена.

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC39A13 снижена в раке простаты (TCGA), что нарушает гомеостаз цинка и способствует прогрессии.
Потеря белка ZIP13 усиливает злокачественность.
Восстановление экспрессии гена SLC39A13 в клеточных линиях, таких как LNCaP, подавляет рост.

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Ген SLC39A13 не дифференциально экспрессирован между опухолевыми и нормальными тканями, но высокая экспрессия связана с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (Zhou et al., 2021).
Белок ZIP13 имеет контекст-зависимую роль - высокая экспрессия способствует прогрессии на поздних стадиях, но может быть защитной на стадиях I–II у некурящих.
Нокдаун гена SLC39A13 в клеточной линии A549 снижает пролиферацию.

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа:

Белок ZIP13 поддерживает секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, стабилизируя инсулиновые гранулы.
Нокаут Slc39a13 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Потенциальное влияние белка ZIP13 на липидный метаболизм через цинк-зависимые ферменты требует дальнейшего изучения.

Иммунные расстройства:

Белок ZIP13 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути (NF-κB, STAT3) в Т-клетках и макрофагах, влияя на их активацию.
В гепатоцеллюлярной карциноме и панкреатическом раке высокая экспрессия гена SLC39A13 усиливает инфильтрацию макрофагов, способствуя иммуносупрессии (PMC8771636).

3. Последние исследования

Наследственные заболевания соединительной ткани:

Мутации гена SLC39A13 (p.Phe97Leu, p.Gly64Asp) вызывают спондилохейродисмелическую форму синдрома Элерса-Данлоса, нарушая сигнальный путь TGF-β/Smad и синтез коллагена; нокаут Slc39a13 у мышей воспроизводит фенотип SCD-EDS (Fukada et al., 2008; Bin et al., 2011).
Исследования 2023 года подтверждают, что белок ZIP13 необходим для гомеостаза цинка в хондроцитах, влияя на дифференцировку и ремоделирование хрящей.

Онкология:

TCGA-данные показывают сверхэкспрессию гена SLC39A13 в гепатоцеллюлярной карциноме, связанную с плохим прогнозом (HR=1.4, P<0.05); нокдаун в HepG2 снижает рост через подавление Wnt/β-catenin и mTOR (PMC8771636).
Ген SLC39A13 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail в панкреатическом раке; нокдаун в Capan-1 снижает инвазивность (P<0.05) (Zhu et al., 2021).
Сверхэкспрессия гена SLC39A13 в аденокарциноме желудка связана с активацией PI3K/AKT и MAPK/ERK (P<0.05) (Ren et al., 2023).
TCGA и METABRIC показывают умеренную сверхэкспрессию гена SLC39A13 в тройном негативном раке молочной железы и LumA; высокая экспрессия связана с худшей общей выживаемостью в LumA, но с лучшей в HER2+ (P<0.05) (BSR20200764).
Снижение экспрессии гена SLC39A13 в раке простаты (TCGA) связано с потерей цинка и прогрессией.
Ген SLC39A13 не дифференциально экспрессирован в аденокарциноме легкого, но высокая экспрессия ухудшает общую выживаемость на поздних стадиях (P<0.05) (Zhou et al., 2021).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A13 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка (TCGA, UALCAN) (PMC8771636).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A13 в раке простаты.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc39a13 у мышей вызывает дефекты соединительной ткани, иммунодефицит и метаболические расстройства (Fukada et al., 2008).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A13 в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы и панкреатического рака снижает пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход.

Взаимодействия белков:

Анализы STRING и GeneMANIA показывают взаимодействие гена SLC39A13 с SLC39A12, SLC39A14, SLC30A1–7 (ZnT-транспортеры) и генами, связанными с эпителиально-мезенхимальным переходом, такими как SNAI1 и STAT3.

4. Потенциальные терапевтические мишени

Наследственные заболевания соединительной ткани:

Генная терапия для коррекции мутаций гена SLC39A13 может восстановить функцию белка ZIP13 и нормализовать сигнальный путь TGF-β/Smad в спондилохейродисмелической форме синдрома Элерса-Данлоса.
Потенциальное использование цинк-содержащих препаратов для компенсации дефицита транспорта.

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A13 с помощью siRNA, shRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка.
Восстановление экспрессии гена SLC39A13 с помощью деметилирующих агентов, таких как 5-азацитидин, может нормализовать гомеостаз цинка в раке простаты.
Ген SLC39A13 - потенциальный прогностический биомаркер для гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (контекст-зависимый прогноз) (PMC8771636, Zhou et al., 2021).

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A13 в β-клетках поджелудочной железы может улучшить секрецию инсулина, что перспективно для лечения диабета 2 типа.
Роль гена SLC39A13 в неалкогольной жировой болезни печени требует дальнейшего изучения.

Иммунные расстройства:

Ингибирование гена SLC39A13 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет снижения инфильтрации макрофагов.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A13 контекст-зависима - способствует онкогенезу в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка, но защищает от прогрессии в раке простаты и на ранних стадиях аденокарциномы легкого (Zhou et al., 2021, PMC8771636).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - двойственная роль в прогнозе требует уточнения.
Помимо спондилохейродисмелической формы синдрома Элерса-Данлоса, мало данных о мутациях гена SLC39A13 в онкологии (cBioPortal, TCGA).
Отсутствие клинических исследований, таргетирующих белок ZIP13, ограничивает терапевтическое применение.
Разработка ингибиторов белка ZIP13 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка.
Исследование эпигенетической терапии для восстановления экспрессии гена SLC39A13 в раке простаты.
Изучение роли гена SLC39A13 в диабете, иммунной функции и спондилохейродисмелической форме синдрома Элерса-Данлоса.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC39A13 как биомаркера и терапевтической мишени.

Заключение

Ген SLC39A13 Кодирует белок ZIP13, регулирующий гомеостаз цинка, развитие соединительной ткани, метаболизм и иммунную функцию.

Мутации гена SLC39A13 связаны с редким заболеванием соединительной ткани - спондилохейродисмелической формой синдрома Элерса-Данлоса, а его сверхэкспрессия способствует онкогенезу в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка.

Снижение экспрессии гена SLC39A13 в раке простаты и контекст-зависимая роль в аденокарциноме легкого подчеркивают его сложную роль в онкологии.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP13, эпигенетическую терапию и изучение его роли в метаболизме и иммунной функции.