Ген SLC39A14

Ген SLC39A14 (Solute Carrier Family 39 Member 14) - Кодирует белок-транспортер цинка, который регулирует поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль через плазматическую мембрану или из внутриклеточных компартментов.

Белок ZIP14 также транспортирует другие двухвалентные катионы, такие как железо (Fe²⁺) и марганец (Mn²⁺), что делает его уникальным среди ZIP-транспортеров.

Белок ZIP14 играет ключевую роль в гомеостазе цинка и железа, воспалительных процессах, метаболизме и иммунной функции.

Дисрегуляция гена SLC39A14 связана с метаболическими расстройствами, онкологическими заболеваниями и воспалительными состояниями.

1. Функция гена SLC39A14

Роль в транспорте металлов:

Белок ZIP14 транспортирует цинк (Zn²⁺), железо (Fe²⁺, в форме не связанного с трансферрином, NTBI) и марганец (Mn²⁺) из внеклеточного пространства или внутриклеточных компартментов в цитозоль.
Белок ZIP14 играет важную роль в гомеостазе цинка и железа, особенно в гепатоцитах, где регулирует накопление этих металлов (Liuzzi et al., 2006).
Высокая аффинность белка ZIP14 к цинку и способность транспортировать железо делают его ключевым регулятором метаболизма металлов.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A14 расположен на хромосоме 8p21.3 (Ensembl, NCBI).
Белок ZIP14 преимущественно локализуется на плазматической мембране, а также в эндосомах и аппарате Гольджи.
Высокая экспрессия гена SLC39A14 наблюдается в печени, поджелудочной железе, сердце, почках, кишечнике и иммунных клетках (макрофаги, Т-лимфоциты) (TCGA, UALCAN, Human Protein Atlas).
Умеренная экспрессия гена SLC39A14 наблюдается в мозге и соединительной ткани.
Экспрессия гена SLC39A14 регулируется уровнем цинка, железа, воспалительными сигналами (IL-6, TNF-α) и транскрипционным фактором MTF-1.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Транскрипционный фактор MTF-1 активирует экспрессию гена SLC39A14 в ответ на повышение уровня цинка.
Воспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) через NF-κB и STAT3 усиливают экспрессию гена SLC39A14 в гепатоцитах и иммунных клетках.
Гипоксия через HIF-1α также повышает экспрессию гена SLC39A14.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A14 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и раке желудка (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A14 в нормальных тканях и раке простаты.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование белка ZIP14 киназами, такими как PKA и CK2, усиливает его транспортную активность.
Убиквитинирование регулирует деградацию и локализацию белка ZIP14 на плазматической мембране.

Биологические процессы:

Белок ZIP14 поддерживает уровень цинка и железа, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMPs), и железо-зависимых процессов, таких как синтез гема.
Белок ZIP14 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути (NF-κB, STAT3) в иммунных клетках, модулируя воспалительный ответ.
В онкологических контекстах белок ZIP14 регулирует PI3K/AKT, MAPK/ERK и Wnt/β-catenin, способствуя пролиферации и миграции клеток.
Белок ZIP14 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, подавляя CDH1 (E-кадхерин) и усиливая инвазивность.
Белок ZIP14 влияет на метаболизм глюкозы и липидов через цинк- и железо-зависимые ферменты, особенно в печени и поджелудочной железе.
Белок ZIP14 регулирует гепатоцеллюлярный метаболизм железа, предотвращая перегрузку железом.

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP14 активирует PI3K/AKT и MAPK/ERK, стимулируя пролиферацию в опухолях.
Белок ZIP14 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail.
В гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме поджелудочной железы и раке желудка белок ZIP14 связан с активацией Wnt/β-catenin, способствуя онкогенезу.
NF-κB модулирует воспаление и иммунный ответ.
HIF-1α регулирует экспрессию белка ZIP14 в условиях гипоксии.

2. Клиническое значение SLC39A14

Метаболические расстройства:

Гемохроматоз и перегрузка железом:

Белок ZIP14 регулирует поглощение не связанного с трансферрином железа (NTBI) в гепатоцитах, предотвращая перегрузку железом.
Нокаут Slc39a14 у мышей приводит к снижению накопления железа в печени и поджелудочной железе, защищая от повреждений, связанных с перегрузкой железом (Jenkitkasemwong et al., 2015).
Белок ZIP14 играет роль в патогенезе наследственного гемохроматоза и других нарушений метаболизма железа.

Диабет 2 типа:

Белок ZIP14 поддерживает секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, стабилизируя инсулиновые гранулы за счет цинка.
Нокаут Slc39a14 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Белок ZIP14 влияет на липидный метаболизм через цинк- и железо-зависимые ферменты.
Высокая экспрессия гена SLC39A14 в печени коррелирует с прогрессией неалкогольной жировой болезни печени (TCGA, GEO).

Онкология:

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A14 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05).
Белок ZIP14 стимулирует пролиферацию и инвазию через Wnt/β-catenin и mTOR, усиливает иммуносупрессию за счет инфильтрации макрофагов.
Нокдаун гена SLC39A14 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B снижает рост опухоли.

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A14 имеет высокую экспрессию в панкреатическом раке (TCGA), связана с агрессивным течением.
Белок ZIP14 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail и пролиферации через PI3K/AKT.
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A14 в клеточных линиях PDAC, таких как Capan-1, снижает инвазивность (Zhu et al., 2021).

Рак желудка:

Ген SLC39A14 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA), коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05).
Белок ZIP14 усиливает пролиферацию через PI3K/AKT и MAPK/ERK.
Нокдаун гена SLC39A14 в клеточной линии AGS подавляет рост (Ren et al., 2023).

Рак молочной железы:

Экспрессия гена SLC39A14 умеренно повышена в тройном негативном раке молочной железы и LumA подтипах (TCGA, METABRIC).
Высокая экспрессия гена SLC39A14 связана с худшей общей выживаемостью в LumA (P<0.05).
Белок ZIP14 потенциально способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail, но роль менее изучена.

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC39A14 снижена в раке простаты (TCGA), что нарушает гомеостаз цинка и железа, способствуя прогрессии.
Потеря белка ZIP14 усиливает злокачественность.
Восстановление экспрессии гена SLC39A14 в клеточных линиях, таких как LNCaP, подавляет рост.

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Противоречивые данные: высокая экспрессия гена SLC39A14 в аденокарциноме легкого связана с худшей общей выживаемостью в некоторых когортах, но с лучшим прогнозом на стадиях I–II у некурящих (TCGA, P<0.05).
Белок ZIP14 стимулирует пролиферацию через PI3K/AKT на поздних стадиях.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP14 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути (NF-κB, STAT3) в макрофагах и Т-клетках, модулируя воспалительный ответ.
Высокая экспрессия гена SLC39A14 в гепатоцеллюлярной карциноме и панкреатическом раке усиливает инфильтрацию макрофагов, способствуя иммуносупрессии.
Нокаут Slc39a14 у мышей снижает воспалительный ответ, но увеличивает восприимчивость к инфекциям (Hojyo et al., 2014).

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP14 экспрессируется в нейронах и регулирует гомеостаз цинка и железа в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A14 связана с болезнью Альцгеймера и Паркинсона из-за нарушения метаболизма железа и цинка, но данные ограничены.

3. Последние исследования

Метаболические расстройства:

Нокаут Slc39a14 у мышей снижает накопление железа в печени, защищая от перегрузки железом, что подчеркивает роль белка ZIP14 в гемохроматозе (Jenkitkasemwong et al., 2015).
Исследования 2022 года показали, что ген SLC39A14 влияет на метаболизм глюкозы в β-клетках поджелудочной железы, связывая его с диабетом 2 типа.

Онкология:

TCGA-данные подтверждают сверхэкспрессию гена SLC39A14 в гепатоцеллюлярной карциноме, связанную с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05); нокдаун в HepG2 снижает рост через подавление Wnt/β-catenin и mTOR.
Ген SLC39A14 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail в панкреатическом раке; нокдаун в Capan-1 снижает инвазивность (P<0.05) (Zhu et al., 2021).
Сверхэкспрессия гена SLC39A14 в аденокарциноме желудка связана с активацией PI3K/AKT и MAPK/ERK (P<0.05) (Ren et al., 2023).
TCGA и METABRIC показывают умеренную сверхэкспрессию гена SLC39A14 в тройном негативном раке молочной железы и LumA; высокая экспрессия связана с худшей общей выживаемостью в LumA (P<0.05).
Снижение экспрессии гена SLC39A14 в раке простаты (TCGA) связано с потерей цинка и прогрессией.
Контекст-зависимая роль гена SLC39A14 в аденокарциноме легкого: высокая экспрессия ухудшает общую выживаемость на поздних стадиях, но улучшает прогноз на стадиях I–II у некурящих (TCGA, P<0.05) (Zhou et al., 2021).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A14 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A14 в раке простаты.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc39a14 у мышей вызывает дефицит цинка и железа в печени, защищая от перегрузки железом, но увеличивает восприимчивость к воспалению (Jenkitkasemwong et al., 2015).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A14 в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы и панкреатического рака снижает пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход.

Взаимодействия белков:

Анализы STRING и GeneMANIA показывают взаимодействие гена SLC39A14 с SLC39A13, SLC39A12, SLC30A1–7 (ZnT-транспортеры) и генами, связанными с эпителиально-мезенхимальным переходом, такими как SNAI1 и STAT3.

4. Потенциальные терапевтические мишени

Метаболические расстройства:

Ингибирование гена SLC39A14 может снизить накопление железа в печени, предотвращая повреждения при гемохроматозе.
Модуляция гена SLC39A14 в β-клетках поджелудочной железы может улучшить секрецию инсулина, что перспективно для лечения диабета 2 типа.
Ингибирование гена SLC39A14 может замедлить прогрессию неалкогольной жировой болезни печени.

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A14 с помощью siRNA, shRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка.
Восстановление экспрессии гена SLC39A14 с помощью деметилирующих агентов, таких как 5-азацитидин, может нормализовать гомеостаз цинка и железа в раке простаты.
Ген SLC39A14 - потенциальный прогностический биомаркер для гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (контекст-зависимый прогноз) (Zhou et al., 2021).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Ингибирование гена SLC39A14 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет снижения инфильтрации макрофагов.
Модуляция гена SLC39A14 может быть полезна для лечения хронических воспалительных заболеваний.

Нейродегенеративные расстройства:

Модуляция гена SLC39A14 для восстановления гомеостаза цинка и железа в нейронах может быть перспективной для лечения болезни Альцгеймера и Паркинсона.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A14 контекст-зависима - способствует онкогенезу в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка, но защищает от прогрессии в раке простаты и на ранних стадиях аденокарциномы легкого (Zhou et al., 2021).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - двойственная роль в прогнозе требует уточнения.
Мало информации о мутациях гена SLC39A14 в онкологии (cBioPortal, TCGA).
Отсутствие клинических исследований, таргетирующих белок ZIP14, ограничивает терапевтическое применение.
Разработка ингибиторов белка ZIP14 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака, рака желудка и неалкогольной жировой болезни печени.
Исследование эпигенетической терапии для восстановления экспрессии гена SLC39A14 в раке простаты.
Изучение роли гена SLC39A14 в гемохроматозе, диабете и нейродегенеративных расстройствах.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC39A14 как биомаркера и терапевтической мишени.

Заключение

Ген SLC39A14 Кодирует белок ZIP14, регулирующий гомеостаз цинка и железа, воспалительные процессы, метаболизм и иммунную функцию.

Сверхэкспрессия гена SLC39A14 связана с прогрессией гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка, тогда как его снижение в раке простаты и противоречивые данные по аденокарциноме легкого подчеркивают контекст-зависимую роль.

Ген SLC39A14 играет важную роль в метаболических расстройствах, таких как гемохроматоз, диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени, а также в воспалительных и нейродегенеративных состояниях.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP14, эпигенетическую терапию и дальнейшее изучение его роли в онкологии, метаболизме и иммунной функции.