Ген SLC39A1

Ген SLC39A1 (Solute Carrier Family 39 Member 1) - Кодирует белок ZIP1 (Zrt/Irt-like protein 1), транспортер цинка, регулирующий поступление цинка в цитозоль из внеклеточного пространства или внутриклеточных органелл.

Ген SLC39A1 принадлежит к семейству SLC39, которое включает 14 генов, кодирующих транспортеры цинка (ZIP1–ZIP14), участвующие в гомеостазе цинка, необходимого для ферментативных реакций, экспрессии генов и иммунной функции.

1. Основные характеристики семейства SLC39

Семейство генов SLC39 кодирует белки, известные как транспортеры цинка (ZIP-транспортеры, Zrt/Irt-like proteins).
Белки семейства SLC39 участвуют в транспорте цинка и других двухвалентных катионов, включая железо и марганец, через клеточные мембраны в цитозоль, регулируя гомеостаз цинка в организме.
Цинк является важным микроэлементом, необходимым для множества биологических процессов, включая ферментативные реакции, экспрессию генов и иммунную функцию.

Общие характеристики:

Семейство SLC39 у человека включает 14 генов (SLC39A1–SLC39A14), кодирующих белки ZIP1–ZIP14.
ZIP-транспортеры увеличивают концентрацию цинка в цитозоле, транспортируя его из внеклеточного пространства или из внутриклеточных компартментов, таких как эндоплазматический ретикулум или аппарат Гольджи.
Белки семейства SLC39 локализуются на плазматической мембране или мембранах внутриклеточных органелл, в зависимости от конкретного члена семейства.
ZIP-транспортеры обычно имеют 6–8 трансмембранных доменов, с N- и C-концевыми участками, часто расположенными в цитозоле.

2. Основные члены семейства и их функции

Ген SLC39A1 (ZIP1) экспрессируется во многих тканях, участвует в поглощении цинка из кишечника.
Ген SLC39A2 (ZIP2) играет важную роль в транспорте цинка в условиях низкой концентрации микроэлемента.
Ген SLC39A3 (ZIP3) участвует в гомеостазе цинка в молочных железах и иммунных клетках.
Ген SLC39A4 (ZIP4) является ключевым транспортером для всасывания цинка в кишечнике; мутации в гене SLC39A4 связаны с акродерматитом энтеропатическим — редким заболеванием, вызывающим дефицит цинка.
Гены SLC39A5–SLC39A14 выполняют специализированные функции, включая регуляцию метаболизма железа и марганца в печени, поджелудочной железе, иммунной системе и мозге.
Ген SLC39A14 (ZIP14) регулирует метаболизм железа и марганца, а его дисфункция связана с неврологическими расстройствами.

3. Клиническое значение семейства SLC39

Мутации или дисрегуляция генов семейства SLC39, особенно гена SLC39A4, могут приводить к дефициту цинка, вызывающему кожные, иммунные и неврологические расстройства.
Ген SLC39A6 (ZIP6) ассоциирован с прогрессией рака, включая рак молочной железы, из-за его роли в клеточной пролиферации.
Ген SLC39A14 связан с нарушением метаболизма марганца, что может приводить к паркинсонизму или другим нейродегенеративным состояниям.

4. Функция гена SLC39A1

Роль в транспорте цинка:

Ген SLC39A1 кодирует белок ZIP1, который обеспечивает транспорт цинка (Zn²⁺) через плазматическую мембрану или мембраны органелл, таких как эндоплазматический ретикулум, в цитозоль. Atlas of Genetics.
Белок ZIP1 состоит из 324 аминокислот и имеет 8 трансмембранных доменов, что характерно для транспортеров семейства ZIP. Atlas of Genetics.
Белок ZIP1 экспрессируется повсеместно в клетках млекопитающих, включая кишечник, печень, почки и иммунные клетки, обеспечивая гомеостаз цинка, необходимого для активности ферментов, транскрипционных факторов и сигнальных путей. RGD.

Регуляция экспрессии:

Экспрессия гена SLC39A1 регулируется уровнем цинка в клетке; при дефиците цинка экспрессия гена SLC39A1 увеличивается, способствуя усилению транспорта цинка. Atlas of Genetics.
Транскрипционные факторы, включая SP1 и CREB1, участвуют в регуляции constitutive экспрессии гена SLC39A1. Atlas of Genetics.
Метилирование ДНК влияет на экспрессию гена SLC39A1; в гепатоцеллюлярной карциноме определенные CpG-сайты (cg11073883, cg08623548, cg09079613, cg0546481) демонстрируют негативную корреляцию с экспрессией гена SLC39A1, указывая на эпигенетическую регуляцию. PMC8858589.

Биологические процессы:

Ген SLC39A1 участвует в эмбриональном развитии, морфогенезе скелета и формировании конечностей, на основании данных ортологов у крыс. RGD.
Ген SLC39A1 влияет на организацию внеклеточного матрикса, активацию нейтрофилов и миграцию лейкоцитов, что связано с его ролью в иммунной системе. Cancer Cell Int, PMC7694905.
В онкологии ген SLC39A1 ассоциирован с пролиферацией клеток, ингибированием апоптоза и экспрессией матриксных металлопротеиназ (MMP2 и MMP9), которые способствуют инвазии и метастазированию опухолей. PubMed 33292262, Cancer Cell Int.

Связанные сигнальные пути:

Высокая экспрессия гена SLC39A1 связана с активацией онкогенных путей, включая Wnt, клеточный цикл, TGF-β, NOD-подобный рецептор и MAPK в гепатоцеллюлярной карциноме. PMC8858589, PubMed 35211427.
В глиомах ген SLC39A1 обогащен в путях, связанных с взаимодействием с внеклеточным матриксом, обработкой антигенов и миграцией лейкоцитов. Cancer Cell Int.

5. Клиническое значение гена SLC39A1

Онкология:

Глиомы:

Ген SLC39A1 сверхэкспрессирован в тканях глиом по сравнению с нормальными тканями, что подтверждено данными из баз TCGA, CGGA и GEO (GSE16011, GSE44971, GSE11260). PubMed 33292262, Cancer Cell Int.
Высокая экспрессия гена SLC39A1 коррелирует с худшим прогнозом, включая более короткую выживаемость, и независимо указывает на плохой прогноз, по данным анализа Кокса. PubMed 33292262.
Высокая экспрессия гена SLC39A1 связана с клинико-патологическими параметрами, включая степень злокачественности, мутации IDH и коделецию 1p19q. PubMed 33292262.
В экспериментах in vitro на клеточной линии U87 (глиома) ген SLC39A1 способствует пролиферации, подавляет апоптоз и повышает экспрессию MMP2/MMP9, усиливая инвазивность опухоли. PubMed 33292262, Cancer Cell Int.
Ген SLC39A1 может влиять на инфильтрацию иммунных клеток в микроокружение глиомы, согласно алгоритмам ESTIMATE и CIBERSORT. Cancer Cell Int, PMC7694905.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A1 сверхэкспрессирован в тканях HCC, подтверждено в 60 парных образцах из Sun Yat-sen Memorial Hospital. PMC8858589, PubMed 35211427.
Высокая экспрессия гена SLC39A1 коррелирует с продвинутыми стадиями TNM, высокой гистологической степенью и плохим прогнозом, включая короткую общую выживаемость, прогрессирование и специфическую выживаемость. PMC8858589, PubMed 35211427.
Генетические изменения (амплификации) гена SLC39A1 обнаружены в 13% случаев HCC, что связано с худшей выживаемостью. PMC8858589.
Ген SLC39A1 ассоциирован с иммуносупрессией в микроокружении опухоли, влияя на инфильтрацию иммунных клеток, по данным ssGSEA. PMC8858589.

Рак желудка:

Ген SLC39A1 сверхэкспрессирован и указывает на неблагоприятный прогноз, способствуя пролиферации опухолевых клеток. PMC8858589.

Рак предстательной железы:

В отличие от других опухолей, в раке простаты экспрессия гена SLC39A1 снижена, что приводит к нарушению накопления цинка в клетках и способствует прогрессии опухоли. Atlas of Genetics.

Рак поджелудочной железы:

Ген SLC39A1 регулируется lncRNA NR2F1-AS1 через miR-146a-5p и miR-877-5p, играя роль в патогенезе аденокарциномы поджелудочной железы. ScienceDirect.

Остеопороз:

Ген SLC39A1 является мишенью miR-133a, и его подавление lncRNA MEG3 через miR-133a-3p может подавлять остеогенез стволовых клеток костного мозга (BMSCs). ScienceDirect.

Иммунная система:

Ген SLC39A1 участвует в активации нейтрофилов и миграции лейкоцитов, что указывает на его роль в воспалительных и иммунных ответах. Cancer Cell Int.
В гепатоцеллюлярной карциноме высокая экспрессия гена SLC39A1 связана с иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что может снижать эффективность иммунотерапии. PMC8858589.

Другие заболевания:

Ортологи гена SLC39A1 ассоциированы с редкими генетическими нарушениями, включая дисхроматоз симметричный наследственный, синдром GAND и гастроинтестинальные стромальные опухоли. RGD.
В отличие от гена SLC39A8, мутации гена SLC39A1 не связаны с тяжелыми нарушениями метаболизма марганца, такими как врожденное расстройство гликозилирования или синдром Лея. Nature.

Прогностическая ценность:

Высокая экспрессия гена SLC39A1 является независимым фактором плохого прогноза в глиомах и гепатоцеллюлярной карциноме, что подтверждено анализами Кокса и ROC-кривых. PubMed 33292262, PMC8858589.
Метилирование CpG-сайтов гена SLC39A1 (cg16414271, cg10624480) связано с худшей выживаемостью в гепатоцеллюлярной карциноме, тогда как cg09079613 коррелирует с лучшим прогнозом. PMC8858589.

6. Потенциальные терапевтические мишени

В глиомах и гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC39A1 рассматривается как потенциальная мишень для терапии из-за его роли в пролиферации и инвазии опухолей. PubMed 33292262, PMC8858589.
Ингибирование гена SLC39A1 с помощью siRNA снижает пролиферацию и повышает апоптоз в клеточных линиях глиом (U87) и может быть использовано в разработке новых методов лечения. PubMed 33292262, PMC8858589.
В гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC39A1 связан с иммуносупрессией, что делает его потенциальной мишенью для комбинации с иммунотерапией. PMC8858589.
В раке простаты увеличение экспрессии гена SLC39A1 может быть терапевтической стратегией для восстановления гомеостаза цинка в опухолевых клетках. Atlas of Genetics.

7. Ограничения и перспективы

Ограничения:

Большинство данных о гене SLC39A1 основано на анализах баз данных (TCGA, CGGA, GEO) и требует дальнейшего подтверждения в клинических исследованиях.
Роль гена SLC39A1 в разных типах рака, включая его подавление в раке простаты против сверхэкспрессии в глиомах, указывает на контекст-зависимые функции, что требует уточнения механизмов.
Данные о мутациях гена SLC39A1 ограничены, в отличие от других членов семейства, таких как SLC39A8. Nature.

Перспективы:

Исследования ингибиторов гена SLC39A1 для лечения глиом и гепатоцеллюлярной карциномы.
Изучение эпигенетической регуляции (метилирования) гена SLC39A1 для персонализированной медицины.
Дальнейшее изучение роли гена SLC39A1 в иммунной системе для разработки комбинированных иммунотерапевтических подходов.

Заключение

Ген SLC39A1 Кодирует белок ZIP1, транспортер цинка, обеспечивающий гомеостаз цинка, необходимый для ферментативных реакций, экспрессии генов и иммунной функции.

Высокая экспрессия гена SLC39A1 ассоциирована с плохим прогнозом в глиомах и гепатоцеллюлярной карциноме, способствуя пролиферации и инвазии опухолей, тогда как в раке простаты его снижение связано с прогрессией заболевания.

Ограниченные данные о мутациях и контекст-зависимые функции гена SLC39A1 подчеркивают необходимость дальнейших клинических исследований для уточнения его роли в онкологии и иммунной системе.

Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC39A1 и изучение его эпигенетической регуляции для персонализированной терапии и комбинированных иммунотерапевтических подходов.