Ген SLC39A5

Ген SLC39A5 (Solute Carrier Family 39 Member 5) - Кодирует белок ZIP5, транспортер цинка, который регулирует поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль из кровотока или внеклеточного пространства через базолатеральную мембрану клеток.

Белок ZIP5 играет важную роль в гомеостазе цинка, особенно в кишечнике, печени и поджелудочной железе, а его дисрегуляция связана с онкологическими и метаболическими заболеваниями.

1. Функция гена SLC39A5

Роль в транспорте цинка:

Ген SLC39A5 кодирует белок ZIP5, который транспортирует цинк через базолатеральную мембрану клеток, включая энтероциты, гепатоциты и β-клетки поджелудочной железы, в цитозоль, увеличивая внутриклеточную концентрацию цинка.
Белок ZIP5 состоит из 540 аминокислот, имеет 8 трансмембранных доменов и гистдин-богатый мотив, участвующий в связывании цинка.
В отличие от ZIP4, который отвечает за всасывание цинка из просвета кишечника, белок ZIP5 участвует в реутилизации цинка из крови в ткани, поддерживая системный гомеостаз цинка.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A5 расположен на хромосоме 12q13.13 у человека.
Белок ZIP5 локализуется на базолатеральной мембране клеток, особенно в тонком кишечнике, печени, поджелудочной железе, почках и, в меньшей степени, в других тканях, включая толстый кишечник и яичники.
Экспрессия гена SLC39A5 снижена в условиях дефицита цинка, что отличает его от других ZIP-транспортеров, таких как ZIP4, которые активируются при низком уровне цинка.

Регуляция:

Экспрессия гена SLC39A5 регулируется транскрипционным фактором MTF-1 (metal-regulatory transcription factor 1), но подавляется при дефиците цинка.
Эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК, влияют на экспрессию гена SLC39A5.
Гипометилирование промотора связано с его сверхэкспрессией в опухолевых клетках, а гиперметилирование — с подавлением в нормальных тканях.
Посттрансляционная регуляция включает эндоцитоз белка ZIP5 при высоком уровне цинка, что снижает его активность на мембране.

Биологические процессы:

Белок ZIP5 поддерживает системный уровень цинка, транспортируя его из крови в клетки кишечника, печени и поджелудочной железы, что важно для метаболических и иммунных функций.
Белок ZIP5 участвует в накоплении цинка в β-клетках поджелудочной железы, стабилизируя инсулиновые гранулы и поддерживая секрецию инсулина.
Белок ZIP5 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути, такие как NF-κB и STAT3, которые влияют на активацию иммунных клеток, включая макрофаги и Т-лимфоциты.
Белок ZIP5 поддерживает активность цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы и щелочная фосфатаза, а также транскрипционных факторов, участвующих в пролиферации, дифференцировке и апоптозе.

Связанные сигнальные пути:

В онкологии белок ZIP5 активирует PI3K/AKT, способствуя пролиферации и выживаемости опухолевых клеток.
В метаболизме белок ZIP5 регулирует гепатоцитарные сигнальные пути, связанные с липидным и глюкозным метаболизмом, через AMPK и AKT.
Белок ZIP5 влияет на воспалительные и иммунные ответы через цинк-зависимые пути NF-κB и STAT3.
В опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, белок ZIP5 может активировать Wnt/β-catenin, усиливая онкогенные процессы.

2. Клиническое значение SLC39A5

Онкология:

Рак поджелудочной железы (PDAC):

По данным TCGA и GEO, ген SLC39A5 высоко экспрессирован в тканях аденокарциномы поджелудочной железы по сравнению с нормальной тканью.
Высокая экспрессия гена SLC39A5 коррелирует с худшей общей выживаемостью (OS) и прогрессией заболевания (Yang et al., 2019).
Белок ZIP5 способствует пролиферации опухолевых клеток, ускоряя переход из фазы G1 в S клеточного цикла и ингибируя апоптоз через активацию PI3K/AKT сигнального пути.
Эксперименты с нокдауном гена SLC39A5 в клеточных линиях PDAC, таких как PANC-1, показали снижение пролиферации и инвазивности, а также подавление роста опухоли в моделях ксенографтов in vivo (Yang et al., 2019).

Рак молочной железы:

Анализ UALCAN и TCGA показывает, что ген SLC39A5 сверхэкспрессирован в тканях рака молочной железы, особенно в тройном негативном подтипе (TNBC), и коррелирует с худшей выживаемостью (OS) (BSR, 2020).
Высокая экспрессия гена SLC39A5 связана с усилением пролиферации и инвазии опухолевых клеток.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A5 высоко экспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (данные TCGA), и его сверхэкспрессия связана с активацией онкогенных путей, таких как Wnt/β-catenin и MAPK, а также с плохим прогнозом (Yang et al., 2019).
Белок ZIP5 может способствовать иммуносупрессивному микроокружению опухоли, увеличивая инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов (PMC, 2021).

Рак легкого (LUAD):

В аденокарциноме легкого (LUAD) высокая экспрессия гена SLC39A5 ассоциирована с худшей выживаемостью (данные TCGA, Kaplan-Meier plotter), хотя результаты анализа GSE31210 не полностью подтверждают эту корреляцию (P>0.05) (Aging, 2021, PMC, 2021).
Белок ZIP5 способствует пролиферации клеток LUAD через активацию PI3K/AKT, ускоряя клеточный цикл и подавляя апоптоз (Yang et al., 2019).

Рак пищевода (ESCC):

Ген SLC39A5 высоко экспрессирован в тканях плоскоклеточного рака пищевода (ESCC) по сравнению с нормальной тканью.
Нокдаун гена SLC39A5 в клеточной линии KYSE170 снижает пролиферацию, миграцию и инвазию, увеличивая экспрессию E-кадхерина и снижая активность циклооксигеназы-2 (COX-2) (Jin et al., 2015).

Рак простаты:

В отличие от других опухолей, экспрессия гена SLC39A5 снижена в раке простаты, что приводит к потере цинкового гомеостаза и способствует прогрессии опухоли (Aging, 2021).

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа (T2D):

Редкие потери функции (LOF) мутации гена SLC39A5 (MAF<1%) в когорте Regeneron Genetics Center-Geisinger Health System DiscovEHR ассоциированы с повышенным уровнем цинка в крови (p=4.9×10⁻⁴) и снижением риска диабета 2 типа (Chim et al., 2024).
Мыши с нокаутом Slc39a5 демонстрируют улучшение функции печени и снижение гипергликемии при ожирении (врожденном или диет-индуцированном) за счет повышения уровня цинка в печени и активации сигнальных путей AMPK и AKT (Chim et al., 2024).
Улучшения частично обусловлены ингибированием активности печеночных фосфатаз цинком, что способствует метаболической защите.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) и стеатогепатит (NASH):

У мышей с нокаутом Slc39a5 наблюдается снижение фиброза и воспаления при диет-индуцированном NASH, что указывает на потенциал гена SLC39A5 как терапевтической мишени для NAFLD и диабета 2 типа (Chim et al., 2024).
Белок ZIP5 регулирует липидный метаболизм в печени через AMPK, что может предотвращать накопление липидов и воспаление.

Функция поджелудочной железы:

Белок ZIP5 участвует в накоплении цинка в β-клетках поджелудочной железы, что критически важно для синтеза и секреции инсулина.
Нокаут Slc39a5 у мышей приводит к снижению уровня цинка в поджелудочной железе и нарушению секреции инсулина, что может способствовать метаболическим расстройствам (Chim et al., 2024).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP5 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути, такие как NF-κB и STAT3, влияющие на активацию иммунных клеток.
Дисрегуляция гена SLC39A5 может быть связана с хроническими воспалительными состояниями или иммуносупрессией в опухолевом микроокружении (Yang et al., 2019).
В гепатоцеллюлярной карциноме высокая экспрессия гена SLC39A5 коррелирует с повышенной инфильтрацией макрофагов и нейтрофилов, что может способствовать иммуносупрессивному микроокружению (PMC, 2021).

3. Последние исследования

Онкология:

В аденокарциноме поджелудочной железы ген SLC39A5 высоко экспрессирован, и его нокдаун снижает пролиферацию и метастазирование через подавление PI3K/AKT (Yang et al., 2019).
В аденокарциноме легкого высокая экспрессия гена SLC39A5 связана с худшей выживаемостью, хотя данные GSE31210 не подтвердили значимость этой корреляции (P>0.05) (Aging, 2021, PMC, 2021).
Нокдаун гена SLC39A5 в клеточной линии плоскоклеточного рака пищевода (KYSE170) снижает экспрессию COX-2, увеличивает E-кадхерин и подавляет прогрессию опухоли (Jin et al., 2015).
В тройном негативном раке молочной железы ген SLC39A5 сверхэкспрессирован, и его высокая экспрессия коррелирует с худшим прогнозом (BSR, 2020).
В гепатоцеллюлярной карциноме высокая экспрессия гена SLC39A5 связана с активацией Wnt/β-catenin и MAPK путей, а также с иммуносупрессивным микроокружением (PMC, 2021).

Метаболизм:

Потери функции (LOF) мутации гена SLC39A5 связаны с повышенным уровнем цинка в крови и снижением риска диабета 2 типа.
Мыши с нокаутом Slc39a5 демонстрируют улучшение функции печени, снижение гипергликемии и защиту от NASH за счет активации AMPK и AKT (Chim et al., 2024).
Белок ZIP5 защищает поджелудочную железу от токсичности цинка, регулируя его экскрецию через кишечник (Andrews et al., 2013).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A5 связано с его сверхэкспрессией в аденокарциноме поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и тройном негативном раке молочной железы (данные TCGA) (Yang et al., 2019, BSR, 2020).
В раке простаты гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A5, нарушая гомеостаз цинка.

Модели животных и CRISPR:

Мыши с нокаутом Slc39a5 демонстрируют улучшение метаболических параметров при ожирении и NASH, но снижение секреции инсулина из-за дефицита цинка в поджелудочной железе (Chim et al., 2024).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A5 в клеточных линиях аденокарциномы поджелудочной железы и плоскоклеточного рака пищевода подтверждает его онкогенную роль (Yang et al., 2019, Jin et al., 2015).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A5 с помощью shRNA, siRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток в аденокарциноме поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме легкого и тройном негативном раке молочной железы (Yang et al., 2019, BSR, 2020).
В раке простаты восстановление экспрессии гена SLC39A5 с помощью деметилирующих агентов может восстановить цинковый гомеостаз и подавить рост опухоли.
Нокдаун гена SLC39A5 в раке пищевода увеличивает экспрессию E-кадхерина, что может быть использовано для подавления инвазии и метастазирования (Jin et al., 2015).
Ген SLC39A5 может служить прогностическим биомаркером для аденокарциномы поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы легкого и тройного негативного рака молочной железы.

Метаболические расстройства:

Ингибирование гена SLC39A5 может быть терапевтической стратегией для улучшения функции печени и гликемического контроля за счет повышения уровня цинка и активации AMPK/AKT в диабете 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени (Chim et al., 2024).
Разработка препаратов, модулирующих ген SLC39A5, может помочь в лечении неалкогольного стеатогепатита и метаболического синдрома.

Иммунотерапия:

Модуляция гена SLC39A5 в опухолевом микроокружении, например, в гепатоцеллюлярной карциноме, может усилить иммунный ответ за счет изменения инфильтрации иммунных клеток (PMC, 2021).

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A5 контекст-зависима - сверхэкспрессия в аденокарциноме поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме легкого и тройном негативном раке молочной железы способствует прогрессии опухоли, тогда как снижение экспрессии в раке простаты связано с потерей цинкового гомеостаза (Aging, 2021, Yang et al., 2019, BSR, 2020).
Ограниченные данные о мутациях или полиморфизмах гена SLC39A5, кроме LOF-вариантов, связанных с диабетом 2 типа (Chim et al., 2024).
Результаты по аденокарциноме легкого неоднозначны, так как данные GSE31210 не полностью подтверждают прогностическую роль гена SLC39A5 (PMC, 2021).
Недостаток клинических исследований для подтверждения терапевтического потенциала гена SLC39A5.
Разработка ингибиторов гена SLC39A5 для лечения аденокарциномы поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы легкого и тройного негативного рака молочной железы.
Исследование LOF-мутаций гена SLC39A5 для разработки персонализированных подходов к лечению диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени.
Изучение эпигенетической регуляции гена SLC39A5 для таргетной терапии в онкологии.
Дальнейшее изучение роли гена SLC39A5 в иммунном микроокружении опухолей для улучшения иммунотерапии.
Разработка моделей для изучения взаимодействия гена SLC39A5 с другими цинковыми транспортерами, такими как SLC30A8, в метаболизме и онкологии.

Заключение

Ген SLC39A5 Кодирует белок ZIP5, который играет ключевую роль в гомеостазе цинка, регулируя его транспорт в клетки кишечника, печени и поджелудочной железы, что влияет на метаболические и иммунные процессы.

Высокая экспрессия гена SLC39A5 связана с прогрессией опухолей в аденокарциноме поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, аденокарциноме легкого и тройном негативном раке молочной железы, тогда как его снижение в раке простаты нарушает цинковый гомеостаз.

Потери функции мутации гена SLC39A5 ассоциированы со снижением риска диабета 2 типа и улучшением метаболических параметров при неалкогольной жировой болезни печени, что делает его перспективной терапевтической мишенью.

Ограниченные данные о мутациях и неоднозначные результаты в некоторых типах рака подчеркивают необходимость дальнейших исследований для уточнения роли гена SLC39A5 и разработки таргетных терапевтических подходов.