Ген SLC39A6

Ген SLC39A6 (Solute Carrier Family 39 Member 6) - Кодирует белок ZIP6, который является транспортером цинка, обеспечивающим поступление цинка (Zn²⁺) в цитозоль из внеклеточного пространства или внутриклеточных компартментов.

Белок ZIP6 играет важную роль в гомеостазе цинка, эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT), клеточной пролиферации и миграции, особенно в онкологии и метаболических процессах.

1. Функция гена SLC39A6

Роль в транспорте цинка:

Ген SLC39A6 кодирует белок ZIP6, который транспортирует цинк через плазматическую мембрану в цитозоль, увеличивая его внутриклеточную концентрацию (GeneCards).
Белок ZIP6 принадлежит к подсемейству LIV-1 (LZT) транспортеров цинка и имеет уникальный мотив металлопротеазы в трансмембранном домене V, что связывает его с регуляцией матриксных металлопротеиназ (MMPs) (ScienceDirect).
Белок ZIP6 взаимодействует с SLC39A10, образуя гетеродимер, который усиливает транспорт цинка и активирует эпителиально-мезенхимальный переход и митоз.
Комплекс SLC39A6-SLC39A10 регулирует фосфорилирование NCAM1 и его интеграцию в фокальные адгезионные комплексы во время EMT (GeneCards).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A6 расположен на хромосоме 18q12.2 у человека (GeneCards).
Белок ZIP6 локализуется преимущественно на плазматической мембране, но может также находиться на мембранах эндоплазматического ретикулума или в ядре после эстроген-индуцированной N-концевой обработки (PMC, 2021).
Высокая экспрессия гена SLC39A6 наблюдается в молочных железах, простате, мозге, печени, почках и репродуктивных органах, особенно в гормонозависимых тканях, где экспрессия регулируется эстрогенами (Springer, 2021).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC39A6 регулируется транскрипционным фактором MTF-1 в ответ на уровень цинка, а также STAT3, особенно в опухолевых клетках (ScienceDirect).
Эстрогены индуцируют экспрессию гена SLC39A6 в ER+ раке молочной железы, что связано с N-концевым расщеплением и транслокацией белка ZIP6 на мембрану (PMC, 2021).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A6 связано с его сверхэкспрессией в раке молочной железы, аденокарциноме поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и раке шейки матки (данные TCGA, UALCAN) (PMC, 2022).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A6 в раке простаты, нарушая гомеостаз цинка (ScienceDirect).

Посттрансляционная регуляция:

Белок ZIP6 подвергается протеолитической обработке (N-концевое расщепление), что влияет на его локализацию и активность.
Эстрогены усиливают процесс N-концевого расщепления, способствуя мембранной локализации белка ZIP6 (PMC, 2021).

Биологические процессы:

Белок ZIP6 регулирует внутриклеточный уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы и карбоангидраза, а также транскрипционных факторов, включая MTF-1 и Snail (ScienceDirect).
Белок ZIP6 инактивирует GSK3B за счет повышения уровня цинка, что позволяет нефосфорилированному Snail оставаться в ядре и подавлять гены адгезии, такие как CDH1 (E-кадхерин), способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию (GeneCards).
Комплекс SLC39A6-SLC39A10 регулирует фосфорилирование NCAM1, усиливая миграцию клеток (GeneCards).
Гетеродимер SLC39A6-SLC39A10 инициирует митоз, импортируя цинк для активации сигнальных путей, связанных с клеточным делением (GeneCards).
Белок ZIP6 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути, такие как STAT3 и NF-κB, влияющие на воспаление и иммунный ответ (Gastrojournal, 2017).
Белок ZIP6 поддерживает цинк-зависимые метаболические процессы, включая метаболизм белков, нуклеиновых кислот, углеводов и липидов (EDRN).

Связанные сигнальные пути:

В плоскоклеточном раке пищевода и гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC39A6 активирует пути PI3K/AKT и MAPK/ERK, усиливая пролиферацию и инвазию опухолевых клеток (Gastrojournal, 2017, ScienceDirect, 2017).
Белок ZIP6 регулирует ядерную транслокацию Snail, способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу в раке молочной железы, аденокарциноме поджелудочной железы и плоскоклеточном раке пищевода (ScienceDirect).
В гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC39A6 связан с активацией Wnt/β-catenin, что усиливает онкогенные процессы (PMC, 2022).
Белок ZIP6 повышает экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP1, MMP3), способствующих инвазии и метастазированию (Gastrojournal, 2017).

2. Клиническое значение SLC39A6

Онкология:

Рак молочной железы:

Ген SLC39A6 (LIV-1) высоко экспрессирован в эстроген-рецептор-позитивных (ER+) опухолях молочной железы и коррелирует с лимфатическим метастазированием и прогрессией заболевания (Taylor et al., 2007).
Высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с лучшим прогнозом в ER+ опухолях (низкая степень опухоли, хорошие NPI-оценки, старший возраст, подтип luminal A) по данным METABRIC и Bc-GenExMiner (P<0.0001) (Springer, 2021).
Белок ZIP6 регулируется эстрогенами, усиливая эпителиально-мезенхимальный переход через STAT3/Snail, что способствует инвазии.
Нокдаун гена SLC39A6 в клеточных линиях MCF-7 и T47D снижает миграцию и инвазию (PMC, 2021).
Корреляция с ER-ассоциированными маркерами (FOXA1, GATA3, TFF1, PgR) подтверждает роль гена SLC39A6 в ER+ опухолях (Springer, 2021).

Рак пищевода (ESCC):

Ген SLC39A6 идентифицирован как ген восприимчивости к плоскоклеточному раку пищевода в китайской популяции (GWAS, Wu et al., 2013).
Высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с прогрессией от нормального эпителия к низко- и высокоградусным интраэпителиальным неоплазиям (LGIN, HGIN) и плоскоклеточному раку пищевода.
Высокая экспрессия коррелирует с метастазированием в лимфатические узлы и худшей выживаемостью (HR=1.30, P=3.77×10⁻⁸) (Wu et al., 2013).
Нокдаун гена SLC39A6 в клеточных линиях ESCC (KYSE30, KYSE450) снижает пролиферацию, миграцию и инвазию, увеличивая экспрессию E-кадхерина и снижая активность COX-2 (Gastrojournal, 2017, Cheng et al., 2017).
Белок ZIP6 повышает внутриклеточный уровень цинка, активируя PI3K/AKT и MAPK/ERK, а также увеличивает экспрессию MMP1, MMP3, MYC и SLUG (ScienceDirect, 2017).

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A6 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (данные UALCAN, TCGA) и связан с плохим прогнозом (PMC, 2022).
Нокдаун гена SLC39A6 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B снижает пролиферацию, миграцию и инвазию in vitro и in vivo, подтверждая его онкогенную роль (Wan et al., 2022).
Белок ZIP6 активирует пути Wnt/β-catenin и MAPK, а также обогащает пути адгезии опухоли и метастазирования (GSEA, TCGA) (Wan et al., 2022).

Рак поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A6 высоко экспрессирован в аденокарциноме поджелудочной железы (данные TCGA) и способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, усиливая агрессивный фенотип опухолевых клеток (CancerCI, 2020).
Нокдаун гена SLC39A6 снижает пролиферацию и инвазию в клеточных линиях аденокарциномы поджелудочной железы (ScienceDirect).

Рак шейки матки:

Высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с прогрессией и метастазированием, вероятно, через эпителиально-мезенхимальный переход и активацию STAT3/Snail (SinoBiological).

Рак простаты:

В отличие от других опухолей, экспрессия гена SLC39A6 снижена в раке простаты, что приводит к потере цинкового гомеостаза и способствует прогрессии опухоли (ScienceDirect).

Рак легкого (LUAD):

Данные противоречивы: высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с лучшим прогнозом в аденокарциноме легкого, особенно в подгруппах стадий II–III, женщин и некурящих (P<0.05).
Исследование Wan et al. (2022) показало, что высокая экспрессия гена SLC39A6 коррелирует с прогрессией NSCLC через взаимодействие с PTCH1-3'UTR и miR-101-3p (PMC, 2021).

Метаболические расстройства:

Диабет и метаболизм:

Прямых данных о роли гена SLC39A6 в диабете или метаболических расстройствах, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, меньше, чем для других ZIP-транспортеров, таких как SLC39A5.
Участие гена SLC39A6 в гомеостазе цинка предполагает влияние на метаболизм белков, углеводов и липидов (EDRN).
Белок ZIP6 может влиять на секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, так как цинк необходим для стабилизации инсулиновых гранул, но конкретные исследования отсутствуют.

Лактация:

В молочных железах белок ZIP6 участвует в накоплении цинка, необходимого для лактации.
Нокаут Slc39a6 у мышей приводит к нарушениям лактации (GeneCards).

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP6 экспрессируется в нейронах и участвует в гомеостазе цинка в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A6 может быть связана с нарушением цинкового метаболизма при болезни Альцгеймера, хотя прямых доказательств недостаточно (EDRN).
Исследования на моделях мышей показывают, что белок ZIP6 важен для нейронального развития, и его дисфункция может приводить к дефектам морфогенеза нервной системы (GeneCards).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP6 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути, такие как STAT3 и NF-κB, влияющие на активацию иммунных клеток.
Сверхэкспрессия гена SLC39A6 в опухолях способствует иммуносупрессивному микроокружению за счет усиления инфильтрации макрофагов (Wan et al., 2022).
Потенциальная роль гена SLC39A6 в хронических воспалительных заболеваниях требует дальнейшего изучения.

3. Последние исследования

Онкология:

В ER+ раке молочной железы высокая экспрессия мРНК и белка SLC39A6 связана с лучшим прогнозом (P<0.0001), но способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail (METABRIC, n=1980; Springer, 2021).
Ген SLC39A6 — ген восприимчивости к плоскоклеточному раку пищевода, и его высокая экспрессия коррелирует с метастазированием и худшей выживаемостью.
Нокдаун гена SLC39A6 снижает инвазию и экспрессию MMP1, MMP3, MYC и SLUG в плоскоклеточном раке пищевода (Gastrojournal, 2017, Wu et al., 2013).
В гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC39A6 высоко экспрессирован и связан с плохим прогнозом.
Нокдаун гена SLC39A6 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B снижает рост и метастазирование (Wan et al., 2022).
В аденокарциноме поджелудочной железы ген SLC39A6 усиливает эпителиально-мезенхимальный переход и агрессивный фенотип (CancerCI, 2020).
В аденокарциноме легкого данные противоречивы - высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с лучшим прогнозом (P<0.05), но коррелирует с прогрессией NSCLC через взаимодействие с PTCH1-3'UTR и miR-101-3p (Wan et al., 2022).

Метаболизм:

Роль гена SLC39A6 в метаболических расстройствах менее изучена, но его участие в гомеостазе цинка предполагает потенциальное влияние на метаболизм и секрецию инсулина.
Исследования на моделях мышей подтверждают роль белка ZIP6 в лактации (GeneCards).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A6 связано с его сверхэкспрессией в ER+ раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы (TCGA, UALCAN) (PMC, 2022).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A6 в раке простаты (ScienceDirect).

Модели животных и CRISPR:

Мыши с нокаутом Slc39a6 демонстрируют нарушения лактации и нейронального развития, подчеркивая роль белка ZIP6 в гомеостазе цинка (GeneCards).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A6 в клеточных линиях плоскоклеточного рака пищевода, гепатоцеллюлярной карциномы и рака молочной железы снижает пролиферацию, миграцию и инвазию, подтверждая его онкогенную роль (Wan et al., 2022, Gastrojournal, 2017).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A6 с помощью siRNA, shRNA или антител может подавлять эпителиально-мезенхимальный переход, пролиферацию и метастазирование в раке молочной железы, плоскоклеточном раке пищевода, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы.
Антитела против белка ZIP6 разрабатываются для таргетной терапии ER+ рака молочной железы (Cheng et al., 2017).
В раке простаты восстановление экспрессии гена SLC39A6 с помощью деметилирующих агентов может восстановить цинковый гомеостаз и подавить рост опухоли (ScienceDirect).
Ген SLC39A6 может служить прогностическим биомаркером для ER+ рака молочной железы (хороший прогноз), плоскоклеточного рака пищевода, гепатоцеллюлярной карциномы и аденокарциномы поджелудочной железы (плохой прогноз) (Springer, 2021, Cheng et al., 2017).
В плоскоклеточном раке пищевода таргетинг гена SLC39A6 может быть использован для ранней диагностики и терапии (Cheng et al., 2017).

Нейродегенеративные заболевания:

Модуляция гена SLC39A6 в нейронах может корректировать цинковый дисбаланс при болезни Альцгеймера, но необходимы дальнейшие исследования.

Иммунотерапия:

Ингибирование гена SLC39A6 в опухолевом микроокружении, например, в гепатоцеллюлярной карциноме, может усилить иммунный ответ за счет изменения инфильтрации макрофагов (Wan et al., 2022).

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A6 контекст-зависима - высокая экспрессия связана с лучшим прогнозом в ER+ раке молочной железы, но с худшим — в плоскоклеточном раке пищевода, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы (Springer, 2021, Gastrojournal, 2017).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого требуют уточнения (PMC, 2021).
Ограниченные данные о мутациях гена SLC39A6, кроме SNP rs1050631, связанного с плоскоклеточным раком пищевода (Wu et al., 2013).
Недостаток клинических исследований для подтверждения терапевтического потенциала гена SLC39A6.
Разработка специфических ингибиторов белка ZIP6 для лечения плоскоклеточного рака пищевода, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы поджелудочной железы и ER+ рака молочной железы.
Изучение эпигенетической регуляции гена SLC39A6 для персонализированной терапии.
Исследование роли гена SLC39A6 в нейродегенерации и метаболизме для новых терапевтических подходов.
Разработка антител против белка ZIP6 для таргетной терапии и диагностики (Cheng et al., 2017).

Заключение

Ген SLC39A6 Кодирует белок ZIP6, который регулирует транспорт цинка, влияя на гомеостаз цинка, эпителиально-мезенхимальный переход, клеточную пролиферацию и миграцию.

Высокая экспрессия гена SLC39A6 связана с прогрессией опухолей в плоскоклеточном раке пищевода, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы, тогда как в ER+ раке молочной железы она коррелирует с лучшим прогнозом.

Роль гена SLC39A6 в метаболизме и нейродегенерации требует дальнейшего изучения, но его участие в лактации и потенциальное влияние на секрецию инсулина подчеркивают его метаболическую значимость.

Ограниченные данные о мутациях и противоречивые результаты в аденокарциноме легкого указывают на необходимость дополнительных исследований для разработки таргетных терапий, включая ингибиторы ZIP6 и антитела.