Ген SLC39A7

Ген SLC39A7 (Solute Carrier Family 39 Member 7) - Кодирует белок ZIP7, который транспортирует цинк (Zn²⁺) из эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи в цитозоль, регулируя внутриклеточный гомеостаз цинка.

Белок ZIP7 играет ключевую роль в сигнальных путях, связанных с пролиферацией, миграцией и иммунной функцией, что делает его важным объектом исследований в онкологии и метаболизме.

1. Функция гена SLC39A7

Роль в транспорте цинка:

Ген SLC39A7 кодирует белок ZIP7, который локализуется на мембранах эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в отличие от других ZIP-транспортеров, работающих на плазматической мембране.
Белок ZIP7 обеспечивает высвобождение цинка из внутриклеточных компартментов в цитозоль, создавая цинковые волны, которые активируют сигнальные пути, такие как PI3K/AKT, MAPK/ERK, mTOR и STAT3.
Белок ZIP7 также транспортирует другие двухвалентные катионы, но цинк является основным субстратом.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A7 расположен на хромосоме 6p21.32 у человека.
Белок ZIP7 экспрессируется повсеместно, с высокой экспрессией в молочных железах, простате, печени, почках, сердце, нейронах и иммунных клетках.
Экспрессия гена SLC39A7 регулируется уровнем цинка, факторами роста, такими как EGF, кальцием и стрессовыми сигналами.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC39A7 регулируется транскрипционным фактором MTF-1 в ответ на уровень цинка.
Сигнальные пути, такие как STAT3 и CK2, усиливают экспрессию гена SLC39A7 в опухолевых клетках.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A7 связано с его сверхэкспрессией в раке молочной железы, аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме и раке желудка (данные TCGA, UALCAN) (PMC, 2021).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A7 в раке простаты.

Посттрансляционная регуляция:

Белок ZIP7 фосфорилируется протеинкиназой CK2, что усиливает выброс цинка и активацию сигнальных путей.
Метилирование гистоновых остатков белка ZIP7 белком METTL9 снижает его способность связывать цинк, влияя на активность (GeneCards).

Биологические процессы:

Белок ZIP7 регулирует внутриклеточный уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы и щелочная фосфатаза, а также транскрипционных факторов, включая Snail и MTF-1.
Белок ZIP7 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, что усиливает инвазивность и метастазирование опухолевых клеток, особенно в раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и глиоме (PMC, 2021).
Белок ZIP7 активирует PI3K/AKT, MAPK/ERK и mTOR, регулируя клеточный цикл и выживание.
В раке молочной железы белок ZIP7 взаимодействует с EGFR, IGF1R и Src, усиливая пролиферацию и резистентность к антигормональной терапии (ScienceDirect).
Белок ZIP7 регулирует сигнальный путь рецептора В-клеток в B-клетках, влияя на их пролиферацию и дифференцировку (GeneCards).
В опухолевом микроокружении белок ZIP7 способствует иммуносупрессии через усиление инфильтрации макрофагов и нейтрофилов.
Белок ZIP7 влияет на метаболизм белков, нуклеиновых кислот, углеводов и липидов через цинк-зависимые ферменты.

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP7 активирует пути PI3K/AKT и MAPK/ERK через цинковые волны, способствуя пролиферации и выживанию клеток в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме и раке молочной железы (PMC, 2021).
В гепатоцеллюлярной карциноме и раке желудка белок ZIP7 усиливает mTOR-сигнализацию, способствуя онкогенезу (Nature, 2023).
В аденокарциноме легкого и гепатоцеллюлярной карциноме высокая экспрессия гена SLC39A7 коррелирует с активацией Wnt/β-catenin, что связано с плохим прогнозом (PMC, 2021).
В глиоме белок ZIP7 активирует путь TNF-α/NF-κB, усиливая пролиферацию и инвазию (PMC, 2021).
Белок ZIP7 способствует ядерной транслокации Snail, подавляя экспрессию генов адгезии, таких как CDH1, что усиливает эпителиально-мезенхимальный переход.

2. Клиническое значение SLC39A7

Онкология:

Рак молочной железы:

Ген SLC39A7 высоко экспрессирован в эстроген-рецептор-позитивных и тройном негативном раке молочной железы (данные TCGA, METABRIC) (BSR, 2020).
Высокая экспрессия гена SLC39A7 связана с резистентностью к тамоксифену и худшим прогнозом в тройном негативном раке молочной железы.
Нокдаун гена SLC39A7 в клеточных линиях MCF-7 и TAMR снижает пролиферацию, миграцию и инвазию за счет подавления EGFR, IGF1R и Src (ScienceDirect).
В подтипах Luminal A и Luminal B высокая экспрессия гена SLC39A7 коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (BSR, 2020).

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Ген SLC39A7 высоко экспрессирован в аденокарциноме легкого по сравнению с нормальной тканью легких (TCGA, UCSC Xena) и связан с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (PMC, 2021).
Высокая экспрессия гена SLC39A7 коррелирует с курением, что указывает на потенциальную роль в прогрессии опухоли у курильщиков (Zhou et al., 2021).
Нокдаун гена SLC39A7 в клеточной линии A549 снижает жизнеспособность и колонизацию клеток, подтверждая его роль в выживании опухолевых клеток (Zhou et al., 2021).
GSEA-анализ показал, что ген SLC39A7 связан с путями Wnt/β-catenin, метаболизма жирных кислот и коагуляции (PMC, 2021).

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A7 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN) и связан с плохим прогнозом (P<0.05) (PMC, 2022).
Нокдаун гена SLC39A7 в клеточных линиях HepG2 снижает пролиферацию и инвазию, подавляя Wnt/β-catenin и mTOR.

Рак желудка:

Ген SLC39A7 высоко экспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA) и связан с худшей общей выживаемостью (Ren et al., 2023).
Ген SLC39A7 участвует в активации PI3K/AKT и MAPK/ERK, усиливая пролиферацию и инвазию.

Глиома:

Ген SLC39A7 высоко экспрессирован в высокозлокачественных глиомах, таких как глиобластома, и коррелирует с плохим прогнозом (P<0.05) (PMC, 2021).
Ген SLC39A7 активирует путь TNF-α/NF-κB, способствуя пролиферации, миграции и инвазии клеток глиомы.
Нокдаун гена SLC39A7 снижает эти процессы, а ингибитор NF-κB (QNZ) отменяет эффекты сверхэкспрессии SLC39A7 (PMC, 2021).

Рак шейки матки:

Нокдаун гена SLC39A7 в клеточных линиях рака шейки матки увеличивает экспрессию Bax и E-кадхерина, снижает Bcl-2 и MMP2, подавляя пролиферацию, миграцию и инвазию (Wei et al., 2017).

Рак простаты:

В отличие от других опухолей, экспрессия гена SLC39A7 снижена в раке простаты, что приводит к нарушению гомеостаза цинка и способствует прогрессии опухоли (PMC, 2022).

Метаболические расстройства:

Диабет:

Белок ZIP7 участвует в секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы, так как цинк необходим для стабилизации инсулиновых гранул.
Нокаут Slc39a7 у мышей нарушает гомеостаз цинка в поджелудочной железе, что может быть связано с диабетом 2 типа (GeneCards).
Данных о прямой роли гена SLC39A7 в диабете меньше, чем для SLC39A5.

Метаболизм липидов:

GSEA-анализ показал связь гена SLC39A7 с метаболизмом жирных кислот в аденокарциноме легкого, что указывает на потенциальную роль в липидном гомеостазе (PMC, 2021).

Другие метаболические процессы:

Белок ZIP7 влияет на метаболизм белков, нуклеиновых кислот и углеводов через цинк-зависимые ферменты.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP7 регулирует сигнальный путь рецептора В-клеток в B-клетках, что важно для их развития и активации.
Мутации в гене SLC39A7 связаны с агаммаглобулинемией 9 (аутосомно-рецессивной), редким иммунодефицитом (GeneCards).
В опухолевом микроокружении высокая экспрессия гена SLC39A7 усиливает инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов, способствуя иммуносупрессии в гепатоцеллюлярной карциноме и глиоме (PMC, 2021, PMC, 2022).

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP7 экспрессируется в нейронах и регулирует цинковый гомеостаз в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A7 может быть связана с болезнью Альцгеймера, хотя прямых доказательств недостаточно.

3. Последние исследования

Онкология:

В раке молочной железы высокая экспрессия гена SLC39A7 связана с худшей общей выживаемостью в тройном негативном раке молочной железы и подтипах Luminal A/B (TCGA, METABRIC).
Нокдаун гена SLC39A7 снижает пролиферацию и резистентность к тамоксифену (BSR, 2020).
В аденокарциноме легкого ген SLC39A7 высоко экспрессирован и связан с худшей общей выживаемостью, особенно у курильщиков.
Нокдаун гена SLC39A7 в клеточной линии A549 снижает выживаемость клеток (CERES score < -1) (Zhou et al., 2021, PMC, 2021).
В гепатоцеллюлярной карциноме анализ TCGA (2022) показал, что ген SLC39A7 высоко экспрессирован и коррелирует с плохим прогнозом.
Нокдаун гена SLC39A7 подавляет рост и метастазирование через Wnt/β-catenin и mTOR (PMC, 2022).
В глиоме ген SLC39A7 активирует путь TNF-α/NF-κB, способствуя прогрессии.
Ингибирование NF-κB отменяет эффекты сверхэкспрессии гена SLC39A7 (PMC, 2021).
В аденокарциноме желудка ген SLC39A7 высоко экспрессирован и связан с плохим прогнозом через активацию PI3K/AKT и MAPK/ERK (Ren et al., 2023).
В раке шейки матки нокдаун гена SLC39A7 снижает экспрессию MMP2 и Bcl-2, увеличивая Bax и E-кадхерин, что подавляет инвазию (Wei et al., 2017).

Метаболизм:

Нокаут Slc39a7 у мышей приводит к нарушению гомеостаза цинка в поджелудочной железе, влияя на секрецию инсулина (GeneCards).
Связь гена SLC39A7 с метаболизмом жирных кислот в аденокарциноме легкого требует дальнейшего изучения (PMC, 2021).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A7 связано с его сверхэкспрессией в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и тройном негативном раке молочной железы (PMC, 2021).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A7 в раке простаты (PMC, 2022).

Модели животных и CRISPR:

Мыши с нокаутом Slc39a7 демонстрируют нарушения B-клеточного развития и метаболизма цинка (GeneCards).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A7 в клеточных линиях аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы и рака молочной железы снижает пролиферацию и инвазию (Zhou et al., 2021).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A7 с помощью siRNA, shRNA или ингибиторов CK2 может подавлять пролиферацию, инвазию и метастазирование в раке молочной железы, аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, глиоме и раке желудка (PMC, 2021, Nature, 2023, PMC, 2021).
В раке простаты восстановление экспрессии гена SLC39A7 с помощью деметилирующих агентов может восстановить гомеостаз цинка и подавить рост опухоли.
Ген SLC39A7 может быть прогностическим биомаркером для тройного негативного рака молочной железы, аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы и глиомы (плохой прогноз) и рака шейки матки (потенциально благоприятный при низкой экспрессии).

Иммунные заболевания:

Модуляция гена SLC39A7 в B-клетках может быть полезна для лечения агаммаглобулинемии 9 и других иммунодефицитов (GeneCards).
Ингибирование гена SLC39A7 в опухолевом микроокружении может усилить иммунный ответ.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A7 в поджелудочной железе может корректировать нарушения секреции инсулина, что перспективно для лечения диабета 2 типа.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A7 контекст-зависима - сверхэкспрессия способствует прогрессии в большинстве опухолей, но снижение экспрессии в раке простаты связано с потерей цинкового гомеостаза (PMC, 2022).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - высокая экспрессия гена SLC39A7 связана как с худшей, так и с лучшей общей выживаемостью в зависимости от подтипа и стадии (PMC, 2021).
Недостаток данных о мутациях гена SLC39A7, кроме связи с агаммаглобулинемией 9.
Ограниченные клинические исследования для подтверждения терапевтического потенциала гена SLC39A7.
Разработка ингибиторов белка ZIP7 или CK2 для лечения тройного негативного рака молочной железы, аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы и глиомы.
Исследование эпигенетической регуляции гена SLC39A7 для персонализированной терапии.
Изучение роли гена SLC39A7 в метаболизме и нейродегенерации для новых терапевтических подходов.
Разработка антител против белка ZIP7 для таргетной терапии и диагностики.

Заключение

Ген SLC39A7 Кодирует белок ZIP7, который регулирует транспорт цинка из эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи в цитозоль, влияя на сигнальные пути, связанные с пролиферацией, миграцией и иммунной функцией.

Высокая экспрессия гена SLC39A7 связана с прогрессией опухолей в раке молочной железы, аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, глиоме и раке желудка, тогда как снижение экспрессии в раке простаты способствует нарушению цинкового гомеостаза.

Роль гена SLC39A7 в метаболизме, включая секрецию инсулина и липидный гомеостаз, а также в иммунных заболеваниях, таких как агаммаглобулинемия 9, подчеркивает его терапевтический потенциал.

Ограниченные данные о мутациях и противоречивые результаты в аденокарциноме легкого указывают на необходимость дальнейших исследований для разработки таргетных терапий, включая ингибиторы ZIP7 и антитела.