Ген SLC39A8

Ген SLC39A8 (Solute Carrier Family 39 Member 8) - Кодирует белок-транспортер двухвалентных катионов (Zn²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺, Cd²⁺), который регулирует их поступление в цитозоль через плазматическую или лизосомальную мембрану.

Белок ZIP8 играет важную роль в гомеостазе металлов, иммунной функции, метаболизме и воспалительных процессах.

Дисрегуляция гена SLC39A8 связана с онкологическими заболеваниями, врожденными нарушениями и воспалительными состояниями.

1. Функция гена SLC39A8

Роль в транспорте металлов:

Ген SLC39A8 кодирует белок ZIP8, который транспортирует цинк (Zn²⁺), марганец (Mn²⁺), железо (Fe²⁺) и кадмий (Cd²⁺) в цитозоль (Nature, 2018).
Белок ZIP8 уникален своей бикарбонат-зависимостью, используя градиент HCO₃⁻ для транспорта металлов.
Основная функция белка ZIP8 - поддержание гомеостаза цинка и марганца, необходимых для активности ферментов, таких как MnSOD и цинк-зависимые металлопротеиназы.
Белок ZIP8 имеет более высокую аффинность к марганцу, чем к цинку, в отличие от других ZIP-транспортеров (Nature, 2018).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A8 расположен на хромосоме 4q24 у человека (Wiley, 2017).
Белок ZIP8 экспрессируется повсеместно, включая эмбриональные стволовые клетки, легкие, печень, почки, поджелудочную железу, плаценту, хрящевую ткань и иммунные клетки, такие как Т-лимфоциты и макрофаги (Human Genomics, 2019).
Белок ZIP8 локализуется преимущественно на плазматической мембране и лизосомальных мембранах, реже на мембранах эндоплазматического ретикулума (Nature, 2018).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC39A8 усиливается при воспалении через активацию NF-κB и HIF-1α в условиях гипоксии (PMC, 2021).
Транскрипционный фактор MTF-1 регулирует экспрессию гена SLC39A8 в ответ на уровень цинка.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A8 связано с его сверхэкспрессией в опухолях, таких как аденокарцинома желудка и рак молочной железы (TCGA, UALCAN) (Nature, 2023).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A8 в раке простаты и нормальных тканях (BSR, 2020).

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование и убиквитинирование регулируют локализацию и активность белка ZIP8.
Мутации, связанные с заболеваниями, часто нарушают транспорт белка ZIP8 на клеточную мембрану, удерживая его в эндоплазматическом ретикулуме (Nature, 2018).

Биологические процессы:

Белок ZIP8 регулирует уровни цинка и марганца, влияя на активность ферментов, таких как MnSOD (защита от окислительного стресса) и цинк-зависимые металлопротеиназы, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса (Nature, 2018).
Белок ZIP8 подавляет воспаление в макрофагах, ингибируя IKKβ и NF-κB, что защищает от сепсиса (PMC, 2021).
Белок ZIP8 регулирует сигнальный путь рецептора В-клеток в B-клетках, влияя на их развитие и активацию (Human Genomics, 2019).
Белок ZIP8 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, усиливая инвазивность опухолевых клеток в раке желудка и молочной железы (Nature, 2023).
Белок ZIP8 влияет на метаболизм глюкозы и липидов через цинк-зависимые ферменты и сигнальные пути, такие как AKT и AMPK (eLife, 2023).
Белок ZIP8 участвует в защите клеток легких от кадмий-индуцированной цитотоксичности и TNF-α-опосредованного повреждения (PMC, 2021).

Связанные сигнальные пути:

Белок ZIP8 ингибирует IKKβ в макрофагах, снижая воспаление через NF-κB (PMC, 2021).
В опухолях белок ZIP8 активирует пути PI3K/AKT и MAPK/ERK, способствуя пролиферации и выживанию клеток (Nature, 2023).
Белок ZIP8 усиливает эпителиально-мезенхимальный переход, подавляя экспрессию генов адгезии, таких как CDH1, через STAT3/Snail (Nature, 2023).
В гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого белок ZIP8 связан с активацией Wnt/β-catenin (PMC, 2021).
В гепатоцеллюлярной карциноме белок ZIP8 способствует активации mTOR, усиливая онкогенез (PMC, 2021).

2. Клиническое значение SLC39A8

Онкология:

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Ген SLC39A8 имеет более низкую экспрессию в аденокарциноме легкого по сравнению с нормальной тканью легких на уровне мРНК и белка (TCGA, UALCAN, CPTAC) (PMC, 2021).
Высокая экспрессия гена SLC39A8 связана с худшей общей выживаемостью у пациентов с аденокарциномой легкого, особенно у курильщиков, что указывает на его роль в прогрессии опухоли (PMC, 2021).
Белок ZIP8 защищает клетки легких от кадмий-индуцированной и TNF-α-опосредованной цитотоксичности, обеспечивая адаптивный механизм выживания опухолевых клеток (PMC, 2021).
Нокдаун гена SLC39A8 в клеточной линии A549 снижает пролиферацию и инвазию, подавляя PI3K/AKT и MAPK/ERK.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A8 высоко экспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN) и коррелирует с плохим прогнозом (P<0.05) (PMC, 2022).
Нокдаун гена SLC39A8 в клеточных линиях HepG2 и Hep3B снижает пролиферацию, миграцию и инвазию через подавление Wnt/β-catenin и mTOR (PMC, 2021).
Высокая экспрессия гена SLC39A8 связана с иммуносупрессивным микроокружением за счет усиления инфильтрации макрофагов и нейтрофилов (PMC, 2021).

Рак молочной железы:

Ген SLC39A8 высоко экспрессирован в антигормонорезистентных клетках эстроген-рецептор-позитивного рака молочной железы и тройном негативном раке молочной железы (METABRIC) (ScienceDirect).
Ген SLC39A8 участвует в развитии резистентности к тамоксифену и фулвестранту через активацию EGFR, Src и IGF1R.
Нокдаун гена SLC39A8 снижает пролиферацию и инвазию (ScienceDirect).
В подтипе Luminal B высокая экспрессия гена SLC39A8 коррелирует с лучшим прогнозом, что указывает на контекст-зависимую роль (BSR, 2020).

Рак желудка:

Ген SLC39A8 значительно сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA) и связан с плохим прогнозом (P<0.05) (Nature, 2023).
Ген SLC39A8 усиливает пролиферацию, колонизацию и инвазию через активацию PI3K/AKT и MAPK/ERK (Nature, 2023).

Панкреатический рак (PDAC):

Ген SLC39A8 высоко экспрессирован в панкреатическом раке (TCGA) и способствует прогрессии через эпителиально-мезенхимальный переход и активацию PI3K/AKT.

Прозрачноклеточная почечная карцинома (ccRCC):

В отличие от других опухолей, ген SLC39A8 подавляет прогрессию прозрачноклеточной почечной карциномы, блокируя эпителиально-мезенхимальный переход.
Высокая экспрессия гена SLC39A8 связана с лучшим прогнозом.
Нокдаун гена SLC39A8 увеличивает пролиферацию и инвазию (Frontiers, 2021).

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC39A8 снижена в раке простаты, что приводит к нарушению гомеостаза цинка и способствует прогрессии опухоли (BSR, 2020).

Врожденные нарушения:

Врожденные нарушения гликозилирования (CDG типа II):

Мутации в гене SLC39A8 вызывают CDG типа II (OMIM #616721), связанное с дефицитом марганца, что нарушает гликозилирование белков из-за зависимости β-1,4-галактозилтрансфераз от Mn²⁺ (ScienceDirect, 2021, Park et al., 2018).
Симптомы включают задержку психомоторного развития, неврологические расстройства, дисморфизм и иммунодефицит.
Лечение высокими дозами марганца (15–20 мг MnSO₄/кг/день) эффективно корректирует биохимические и клинические проявления (Park et al., 2018).

Лей-синдромоподобные митохондриальные расстройства:

Мутации гена SLC39A8 приводят к снижению митохондриального уровня марганца, что уменьшает активность MnSOD, увеличивая окислительный стресс и вызывая нейродегенерацию в базальных ганглиях и стволе мозга (Nature, 2018).

Агаммаглобулинемия 9:

Редкие мутации гена SLC39A8 связаны с иммунодефицитом, нарушающим функцию B-клеток (Human Genomics, 2019).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP8 играет двойственную роль в воспалении: в макрофагах ингибирует IKKβ и NF-κB, снижая воспаление и защищая от сепсиса (PMC, 2021).
В опухолевом микроокружении высокая экспрессия гена SLC39A8 усиливает иммуносупрессию за счет инфильтрации макрофагов и нейтрофилов в гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого (PMC, 2021).
Белок ZIP8 регулирует сигнальный путь рецептора В-клеток в B-клетках, влияя на их развитие (Human Genomics, 2019).
Миссенс-вариант rs13107325 (Ala391Thr) гена SLC39A8 ассоциирован с риском болезни Крона в европейских популяциях (Wiley, 2017).

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа:

Белок ZIP8 участвует в секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы, так как цинк стабилизирует инсулиновые гранулы.
Нокаут Slc39a8 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы, что может быть связано с диабетом (eLife, 2023).

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Потенциальная роль белка ZIP8 в липидном метаболизме через цинк-зависимые ферменты требует дальнейшего изучения (Human Genomics, 2019).

Шизофрения:

Миссенс-вариант rs13107325 гена SLC39A8 связан с риском шизофрении, вероятно, из-за нарушения гомеостаза марганца в мозге.
Ген SLC39A8 сверхэкспрессирован в крови пациентов с шизофренией (FDR q=1.7×10⁻³) (Wiley, 2017).

Другие заболевания:

Вариант rs13107325 гена SLC39A8 связан с уровнем артериального давления и HDL-холестерина (Wiley, 2017).
Вариант rs13107325 гена SLC39A8 ассоциирован с индексом массы тела (Wiley, 2017).

3. Последние исследования

Онкология:

В аденокарциноме легкого низкая экспрессия гена SLC39A8 связана с лучшим прогнозом, но высокая экспрессия коррелирует с худшей общей выживаемостью, особенно у курильщиков (Zhou et al., 2021).
Нокдаун гена SLC39A8 в клеточной линии A549 снижает пролиферацию через PI3K/AKT и MAPK/ERK (Zhou et al., 2021).
В гепатоцеллюлярной карциноме анализ TCGA подтвердил сверхэкспрессию гена SLC39A8, связанную с плохим прогнозом (PMC, 2021).
Нокдаун гена SLC39A8 в HepG2 подавляет рост и метастазирование через Wnt/β-catenin и mTOR (PMC, 2021).
В раке молочной железы высокая экспрессия гена SLC39A8 в антигормонорезистентных клетках способствует пролиферации и инвазии через EGFR, Src и IGF1R (ScienceDirect).
В аденокарциноме желудка ген SLC39A8 сверхэкспрессирован и усиливает прогрессию через PI3K/AKT и MAPK/ERK (Ren et al., 2023).
В прозрачноклеточной почечной карциноме ген SLC39A8 подавляет прогрессию, блокируя эпителиально-мезенхимальный переход, а высокая экспрессия связана с лучшим прогнозом (Frontiers, 2021).

Врожденные нарушения:

Мутации гена SLC39A8 вызывают CDG типа II с дефицитом марганца, приводящим к неврологическим и скелетным аномалиям; лечение марганцем эффективно (Park et al., 2018).
Мутации гена SLC39A8 связаны с Лей-синдромоподобными митохондриальными расстройствами из-за снижения активности MnSOD (Riley et al., 2017).

Иммунная система:

Белок ZIP8 ингибирует NF-κB в макрофагах, защищая от сепсиса; нокаут Slc39a8 у мышей усиливает воспаление (Liu et al., 2013).
Вариант rs13107325 гена SLC39A8 связан с болезнью Крона и шизофренией (Wiley, 2017).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A8 связано с его сверхэкспрессией в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, тройном негативном раке молочной железы и раке желудка (Nature, 2023).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A8 в прозрачноклеточной почечной карциноме и раке простаты (Frontiers, 2021).

Модели животных и CRISPR:

Глобальный нокаут Slc39a8 у мышей летален на ранних стадиях эмбриогенеза.
Гипоморфные мыши (Slc39a8(neo/neo)) умирают между 16.5 днями гестации и 1 днем после рождения, демонстрируя анемию, дисрегуляцию гематопоэза и диспластические конечности (Human Genomics, 2019).
Нокдаун гена SLC39A8 в клеточных линиях аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы и тройного негативного рака молочной железы снижает пролиферацию и инвазию (PMC, 2021, PMC, 2021).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A8 с помощью siRNA, shRNA или ингибиторов может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, тройном негативном раке молочной железы, раке желудка и панкреатическом раке (PMC, 2021, Nature, 2023, PMC, 2021).
В прозрачноклеточной почечной карциноме восстановление экспрессии гена SLC39A8 с помощью деметилирующих агентов может подавить прогрессию опухоли (Frontiers, 2021).
В раке простаты восстановление экспрессии гена SLC39A8 для нормализации гомеостаза цинка (BSR, 2020).
Ген SLC39A8 - потенциальный прогностический биомаркер для аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, тройного негативного рака молочной железы (плохой прогноз) и прозрачноклеточной почечной карциномы (лучший прогноз) (Frontiers, 2021, PMC, 2021).

Врожденные нарушения:

Высокие дозы марганца (15–20 мг MnSO₄/кг/день) эффективны для лечения CDG типа II и Лей-синдромоподобных расстройств (Park et al., 2018).
Генная терапия для восстановления функции белка ZIP8 перспективна для иммунодефицитов и CDG (Human Genomics, 2019).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Модуляция гена SLC39A8 в макрофагах может быть полезна для лечения сепсиса и хронических воспалительных состояний (PMC, 2021).
Ингибирование гена SLC39A8 в опухолевом микроокружении может усилить иммунный ответ (PMC, 2021).

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A8 в поджелудочной железе может корректировать нарушения секреции инсулина, что перспективно для диабета 2 типа (eLife, 2023).
Потенциальная роль гена SLC39A8 в лечении неалкогольной жировой болезни печени требует дальнейших исследований (Human Genomics, 2019).

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A8 контекст-зависима - сверхэкспрессия способствует прогрессии в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, тройном негативном раке молочной железы, раке желудка и панкреатическом раке, но подавляет прогрессию в прозрачноклеточной почечной карциноме (Frontiers, 2021, PMC, 2021).
Противоречивые данные по роли гена SLC39A8 в воспалении - противовоспалительная в макрофагах, но иммуносупрессивная в опухолях (PMC, 2021).
Ограниченные клинические данные о мутациях гена SLC39A8, кроме CDG и Лей-синдрома (Nature, 2018).
Разработка ингибиторов белка ZIP8 для лечения аденокарциномы легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, тройного негативного рака молочной железы и рака желудка.
Исследование эпигенетической регуляции гена SLC39A8 для персонализированной терапии.
Генная терапия для лечения CDG, Лей-синдрома и иммунодефицитов.
Изучение роли гена SLC39A8 в метаболизме и нейродегенерации, таких как шизофрения, для новых терапевтических подходов (Wiley, 2017).

Заключение

Ген SLC39A8 Кодирует белок ZIP8, который регулирует транспорт двухвалентных катионов, таких как цинк и марганец, играя ключевую роль в гомеостазе металлов, иммунной функции и метаболизме.

Высокая экспрессия гена SLC39A8 связана с прогрессией опухолей в аденокарциноме легкого, гепатоцеллюлярной карциноме, тройном негативном раке молочной железы, раке желудка и панкреатическом раке, но подавляет прогрессию в прозрачноклеточной почечной карциноме.

Мутации гена SLC39A8 вызывают врожденные нарушения, такие как CDG типа II и Лей-синдромоподобные расстройства, а также связаны с иммунодефицитами и воспалительными заболеваниями.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP8 для онкологии, генную терапию для врожденных нарушений и дальнейшее изучение роли гена SLC39A8 в метаболизме и нейродегенерации.