Ген SLC39A9

Ген SLC39A9 (Solute Carrier Family 39 Member 9) - Кодирует белок, выполняющий двойную функцию транспортера цинка (Zn²⁺) и мембранного андрогенного рецептора (mAR).

Белок ZIP9 регулирует гомеостаз цинка и андроген-зависимые сигнальные пути, играя важную роль в онкологических процессах, метаболизме и гормональной регуляции.

1. Функция гена SLC39A9

Роль в транспорте цинка:

Ген SLC39A9 кодирует белок ZIP9, который транспортирует цинк из внеклеточного пространства или внутриклеточных компартментов, таких как аппарат Гольджи, в цитозоль.
Белок ZIP9 имеет более низкую аффинность к цинку по сравнению с другими ZIP-транспортерами, такими как ZIP1–3, но его активность усиливается в присутствии андрогенов, таких как тестостерон.
Белок ZIP9 также может транспортировать другие двухвалентные катионы, но цинк остается основным субстратом.

Роль как мембранного андрогенного рецептора (mAR):

Белок ZIP9 функционирует как мембранный рецептор андрогенов, связывая тестостерон и дигидротестостерон (DHT) с высоким сродством (Kd ~10–20 нМ).
Активация белка ZIP9 тестостероном запускает быстрые сигнальные пути, включая MAPK/ERK, PI3K/AKT и G-белок-зависимые пути, что приводит к "цинковым волнам" в цитозоле и регуляции пролиферации, апоптоза или миграции клеток.
Белок ZIP9 взаимодействует с G-белками, такими как Gαs, усиливая андроген-зависимую сигнализацию независимо от ядерного андрогенного рецептора (AR).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC39A9 расположен на хромосоме 14q24.2 у человека.
Белок ZIP9 локализуется преимущественно на плазматической мембране и в аппарате Гольджи, реже на мембранах эндоплазматического ретикулума и митохондрий (Rat Genome Database).
Высокая экспрессия гена SLC39A9 наблюдается в простате, молочных железах, яичниках, яичках, мозге, костях и иммунных клетках, таких как Т-лимфоциты.
Экспрессия гена SLC39A9 особенно значима в гормонозависимых тканях (TCGA, UALCAN).
В раковых тканях, таких как рак простаты и молочной железы, экспрессия гена SLC39A9 часто повышена по сравнению с нормальными тканями.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC39A9 регулируется транскрипционным фактором MTF-1 в ответ на уровень цинка.
Андрогены и эстрогены усиливают экспрессию гена SLC39A9 через ядерные рецепторы (AR, ER) в гормонозависимых тканях.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A9 связано с его сверхэкспрессией в раке простаты, молочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A9 в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование белка ZIP9 через G-белок-зависимые пути, такие как PKA, усиливает его активность как рецептора и транспортера.
Убиквитинирование регулирует деградацию и локализацию белка ZIP9.

Биологические процессы:

Белок ZIP9 регулирует внутриклеточный уровень цинка, необходимый для активности цинк-зависимых ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMPs), и транскрипционных факторов, таких как Snail и MTF-1 (PMC, 2021).
Белок ZIP9 влияет на метаболизм нуклеиновых кислот, белков, углеводов и липидов через цинк-зависимые ферменты.
Белок ZIP9 усиливает андроген-зависимые процессы, такие как секреция простат-специфического антигена (PSA) в простате, через активацию MAPK/ERK и PI3K/AKT.
Белок ZIP9 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, подавляя гены адгезии, такие как CDH1, что усиливает инвазивность опухолевых клеток.
В клетках рака простаты и молочной железы активация белка ZIP9 тестостероном может индуцировать апоптоз через активацию Bax и каспаз, но в хронических условиях способствует выживанию клеток.
Белок ZIP9 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути в Т-лимфоцитах, влияя на их активацию и пролиферацию.

Связанные сигнальные пути:

Активация белка ZIP9 тестостероном усиливает пролиферацию и выживание клеток в раке простаты и молочной железы через MAPK/ERK и PI3K/AKT.
Белок ZIP9 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, подавляя CDH1 через STAT3/Snail.
В гепатоцеллюлярной карциноме белок ZIP9 связан с активацией Wnt/β-catenin и mTOR, способствуя онкогенезу.
Белок ZIP9 взаимодействует с Gαs, регулируя цинковые волны и сигнализацию через G-белок-зависимые пути.

2. Клиническое значение SLC39A9

Онкология:

Рак простаты:

Ген SLC39A9 высоко экспрессирован в клетках рака простаты (TCGA, UALCAN) и коррелирует с прогрессией опухоли и резистентностью к андрогенной депривации.
Как мембранный андрогенный рецептор, белок ZIP9 усиливает пролиферацию через MAPK/ERK и PI3K/AKT и способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через Snail.
Активация белка ZIP9 тестостероном в клеточных линиях PC3 и LNCaP может индуцировать апоптоз, но хроническая стимуляция способствует выживанию клеток (Thomas et al., 2014).
Нокдаун гена SLC39A9 снижает пролиферацию и метастазирование в моделях ксенографтов.

Рак молочной железы:

Ген SLC39A9 сверхэкспрессирован в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и эстроген-рецептор-позитивных опухолях (TCGA, METABRIC) (BSR, 2020).
Высокая экспрессия гена SLC39A9 коррелирует с худшей общей выживаемостью в TNBC через активацию STAT3/Snail и эпителиально-мезенхимальный переход.
В эстроген-рецептор-позитивных клетках, таких как MCF-7, белок ZIP9 регулируется эстрогенами и андрогенами, способствуя резистентности к тамоксифену.
В подтипе Luminal B высокая экспрессия гена SLC39A9 связана с худшей общей выживаемостью (P<0.05) (BSR, 2020).

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC39A9 высоко экспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA) и коррелирует с плохим прогнозом (P<0.05).
Нокдаун гена SLC39A9 в клеточных линиях HepG2 снижает пролиферацию и инвазию через подавление Wnt/β-catenin и mTOR.

Рак желудка:

Ген SLC39A9 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA) и связан с худшей общей выживаемостью через активацию PI3K/AKT и MAPK/ERK (Nature, 2023).

Рак поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC39A9 способствует прогрессии панкреатического рака через эпителиально-мезенхимальный переход и активацию STAT3/Snail (TCGA).

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Высокая экспрессия гена SLC39A9 в аденокарциноме легкого (TCGA) связана с худшей общей выживаемостью, но в стадиях I–II коррелирует с лучшим прогнозом, а в стадии III - с худшим (P<0.05), что указывает на контекст-зависимую роль белка ZIP9 (Aging, 2021, PMC, 2021).

Метаболические расстройства:

Диабет 2 типа:

Белок ZIP9 участвует в секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы, так как цинк стабилизирует инсулиновые гранулы.
Нокаут Slc39a9 у мышей нарушает гомеостаз цинка и метаболизм глюкозы, что может быть связано с диабетом 2 типа.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Потенциальная роль белка ZIP9 в липидном метаболизме через цинк-зависимые ферменты требует дальнейшего изучения.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок ZIP9 регулирует цинк-зависимые сигнальные пути в Т-лимфоцитах, влияя на их активацию и пролиферацию.
В опухолевом микроокружении высокая экспрессия гена SLC39A9 способствует иммуносупрессии за счет усиления инфильтрации макрофагов и нейтрофилов в гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого.

Нейродегенеративные расстройства:

Белок ZIP9 экспрессируется в нейронах и регулирует гомеостаз цинка в мозге.
Дисрегуляция гена SLC39A9 может быть связана с болезнью Альцгеймера из-за нарушения метаболизма цинка, но данные ограничены.

Репродуктивные расстройства:

Белок ZIP9 играет ключевую роль в андроген-зависимых тканях, таких как простата и яичники.
Дисфункция гена SLC39A9 может быть связана с мужским бесплодием или гормональными нарушениями.

3. Последние исследования

Онкология:

В раке простаты белок ZIP9 действует как мембранный андрогенный рецептор, усиливая пролиферацию и апоптоз в клетках PC3 и LNCaP; нокдаун гена SLC39A9 снижает метастазирование в моделях ксенографтов (Thomas et al., 2014).
В раке молочной железы анализ METABRIC выявил, что высокая экспрессия гена SLC39A9 коррелирует с худшей общей выживаемостью в тройном негативном раке молочной железы через активацию STAT3/Snail и эпителиально-мезенхимальный переход (BSR, 2020).
В подтипе Luminal B высокая экспрессия гена SLC39A9 связана с худшим прогнозом (BSR, 2020).
В гепатоцеллюлярной карциноме TCGA-данные подтвердили сверхэкспрессию гена SLC39A9, связанную с плохим прогнозом; нокдаун в HepG2 подавляет рост через Wnt/β-catenin и mTOR.
В аденокарциноме желудка ген SLC39A9 сверхэкспрессирован и способствует прогрессии через PI3K/AKT и MAPK/ERK (Ren et al., 2023).
В аденокарциноме легкого высокая экспрессия гена SLC39A9 в стадиях I–II связана с лучшим прогнозом, но в стадии III - с худшим, указывая на контекст-зависимую роль (Zhou et al., 2021).

Метаболизм:

Нокаут Slc39a9 у мышей нарушает гомеостаз цинка в поджелудочной железе, влияя на секрецию инсулина, что указывает на потенциальную роль гена SLC39A9 в диабете 2 типа.
Исследования роли белка ZIP9 в неалкогольной жировой болезни печени ограничены, но предполагается его влияние на липидный метаболизм.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC39A9 связано с его сверхэкспрессией в раке простаты, тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и раке желудка (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC39A9 в нормальных тканях.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc39a9 у мышей приводит к нарушениям гомеостаза цинка и андрогенной сигнализации, особенно в простате и молочных железах (JAX, MGI).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC39A9 в клеточных линиях PC3 (рак простаты) и MDA-MB-231 (TNBC) снижает пролиферацию и метастазирование.

Функциональные взаимодействия:

Анализ PPI (STRING) и GeneMANIA выявил взаимодействие гена SLC39A9 с другими ZIP-транспортерами, такими как SLC39A2, SLC39A8, SLC39A11, и генами, связанными с цинковым метаболизмом, такими как SLC30A1, SLC30A4–7 (PMC, 2021, PMC, 2021).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC39A9 с помощью siRNA, shRNA или антагонистов мембранного андрогенного рецептора может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в раке простаты, тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и панкреатическом раке.
В аденокарциноме легкого требуются дополнительные исследования для уточнения роли белка ZIP9 в разных стадиях, но ингибирование может быть полезным для стадии III.
Ген SLC39A9 - потенциальный прогностический биомаркер для тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и рака простаты (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (стадии I–II - лучший прогноз, стадия III - худший) (Aging, 2021).
Разработка антител против белка ZIP9 для таргетной терапии перспективна, особенно для рака простаты.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC39A9 в поджелудочной железе может корректировать нарушения секреции инсулина, что перспективно для диабета 2 типа.

Иммунные заболевания:

Ингибирование гена SLC39A9 в опухолевом микроокружении может усилить иммунный ответ за счет снижения иммуносупрессии.

Репродуктивные расстройства:

Модуляция белка ZIP9 может быть полезна для лечения мужского бесплодия или гормональных нарушений, связанных с андрогенами.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC39A9 контекст-зависима - способствует прогрессии в раке простаты, тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и раке желудка, но может индуцировать апоптоз или улучшать прогноз в аденокарциноме легкого (стадии I–II) (Aging, 2021).
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого требуют уточнения через дополнительные клинические исследования.
Ограниченные данные о мутациях гена SLC39A9, их функциональных последствиях и роли в негомонозависимых тканях.
Недостаток клинических испытаний для оценки терапевтического потенциала белка ZIP9.
Разработка ингибиторов белка ZIP9 или антагонистов мембранного андрогенного рецептора для лечения рака простаты, тройного негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и рака желудка.
Исследование эпигенетической регуляции гена SLC39A9 для персонализированной терапии.
Изучение роли белка ZIP9 в метаболизме (диабет, неалкогольная жировая болезнь печени) и нейродегенерации для новых терапевтических подходов.
Разработка антител против белка ZIP9 для таргетной терапии и диагностики.

Заключение

Ген SLC39A9 Кодирует белок ZIP9, выполняющий двойную функцию транспортера цинка и мембранного андрогенного рецептора, регулируя гомеостаз цинка и андроген-зависимые сигнальные пути.

Высокая экспрессия гена SLC39A9 связана с прогрессией опухолей в раке простаты, тройном негативном раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и панкреатическом раке, но в аденокарциноме легкого его роль контекст-зависима.

Ген SLC39A9 участвует в метаболизме, иммунной функции и репродуктивных процессах, а его дисрегуляция может быть связана с диабетом 2 типа, неалкогольной жировой болезнью печени и мужским бесплодием.

Перспективы включают разработку ингибиторов ZIP9 и антител для онкологии, а также дальнейшее изучение его роли в метаболизме и нейродегенерации.