Ген SLC40A1

Ген SLC40A1 (Solute Carrier Family 40) - Единственный известный ген семейства SLC40 у человека, также известный как ферропортин (ferroportin) или IREG1/MTP1, кодирует белок, который является основным экспортером железа из клеток в кровоток.

Белок ферропортин играет ключевую роль в системном гомеостазе железа, транспортируя Fe²⁺ (двухвалентное железо) через плазматическую мембрану.

Белок ферропортин регулирует такие процессы, как всасывание железа в кишечнике, рециркуляцию железа макрофагами и высвобождение запасов железа из гепатоцитов.

1. Функция гена SLC40A1

Роль в транспорте железа:

Ген SLC40A1 кодирует ферропортин, единственный известный экспортер железа у млекопитающих, который транспортирует Fe²⁺ из цитозоля на внешнюю сторону клетки.
Белок ферропортин экспортирует железо из энтероцитов двенадцатиперстной кишки, обеспечивая всасывание диетарного железа.
Белок ферропортин экспортирует железо из макрофагов, рециркулирующих железо из разрушенных эритроцитов.
Белок ферропортин экспортирует железо из гепатоцитов, высвобождающих запасенное железо в кровоток.
Для экспорта железа белок ферропортин взаимодействует с ферроксидазой HEPH (гефестин) или CP (церулоплазмин), которые окисляют Fe²⁺ до Fe³⁺ для связывания с трансферрином (PubMed:15692071, PubMed:22178646).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC40A1 расположен на хромосоме 2q32.2 (Ensembl, NCBI).
Белок ферропортин преимущественно локализуется на плазматической мембране, особенно в базолатеральной мембране энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов.
Высокая экспрессия гена SLC40A1 наблюдается в печени, селезенке, двенадцатиперстной кишке, макрофагах и эритроцитах (TCGA, UALCAN, Human Protein Atlas).
Умеренная экспрессия гена SLC40A1 наблюдается в поджелудочной железе, почках и плаценте.
Экспрессия гена SLC40A1 регулируется уровнем железа, гепцидином (HAMP), воспалительными сигналами (IL-6, TNF-α) и транскрипционными факторами (HIF-2α, Nrf2).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

HIF-2α активирует экспрессию гена SLC40A1 в условиях гипоксии или дефицита железа.
Воспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) через NF-κB и STAT3 снижают экспрессию гена SLC40A1, способствуя накоплению железа в клетках при воспалении.

Посттрансляционная регуляция:

Гепцидин (HAMP) связывается с белком ферропортином, вызывая его убиквитинирование и деградацию через протеасомы, что ограничивает экспорт железа при избытке железа в сыворотке (PubMed:22682227, PubMed:29237594, PubMed:32814342).
Убиквитинирование белка ферропортина осуществляется с участием E3-лигазы RNF217.
Гликозилирование на сайте Asn434 стабилизирует белок ферропортин на мембране.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC40A1 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC40A1 в нормальных тканях и некоторых опухолях, таких как рак простаты.

Биологические процессы:

Ген SLC40A1 регулирует системный уровень железа, контролируя всасывание в кишечнике, рециркуляцию макрофагами и высвобождение из гепатоцитов.
Белок ферропортин взаимодействует с трансферрином (TF) и гефестином (HEPH) в комплексе для эффективного транспорта железа в кровоток (PubMed:37277838).
Белок ферропортин участвует в воспалительных реакциях, снижая экспорт железа в ответ на гепцидин, что ограничивает доступность железа для патогенов (анемия хронических заболеваний).
В онкологических контекстах ген SLC40A1 регулирует внутриклеточный уровень железа, влияя на сигнальные пути PI3K/AKT, MAPK/ERK и Wnt/β-catenin, которые связаны с пролиферацией и метастазированием.
Дисрегуляция гена SLC40A1 может способствовать эпителиально-мезенхимальному переходу через активацию Snail и STAT3, особенно в опухолях с высоким метаболизмом железа.
Ген SLC40A1 влияет на метаболизм железа, регулируя синтез гема и активность железо-зависимых ферментов, таких как рибонуклеотидредуктаза.

Связанные сигнальные пути:

Белок ферропортин активирует PI3K/AKT и MAPK/ERK, стимулируя пролиферацию в опухолях.
Белок ферропортин способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию через STAT3/Snail.
В гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме поджелудочной железы белок ферропортин связан с активацией Wnt/β-catenin, способствуя онкогенезу.
HIF-2α регулирует экспрессию гена SLC40A1 в условиях гипоксии.
NF-κB модулирует воспаление и экспрессию гена SLC40A1.

2. Клиническое значение SLC40A1

Метаболические расстройства и нарушения гомеостаза железа:

Гемохроматоз типа 4:

Мутации гена SLC40A1, такие как p.A77D и p.Y64N, нарушают функцию белка ферропортина, вызывая либо накопление железа в клетках (потеря функции), либо избыточное всасывание железа (усиление функции), что приводит к гемохроматозу типа 4 (PubMed:15956209).
Гемохроматоз типа 4 характеризуется перегрузкой железом в печени, поджелудочной железе и сердце, что может привести к циррозу, диабету и кардиомиопатии.
Нокаут Slc40a1 у мышей приводит к дефициту железа в сыворотке и накоплению в тканях, воспроизводя фенотип гемохроматоза (PubMed:16054062).

Анемия хронических заболеваний:

Повышенный уровень гепцидина при воспалении, например при хронических инфекциях или раке, вызывает деградацию белка ферропортина, что снижает экспорт железа и приводит к анемии.
Ингибирование гепцидина восстанавливает экспрессию гена SLC40A1 и нормализует уровень железа.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD):

Дисрегуляция гена SLC40A1 связана с накоплением железа в гепатоцитах, что способствует прогрессии неалкогольной жировой болезни печени.
Высокая экспрессия гена SLC40A1 в печени коррелирует с прогрессией неалкогольной жировой болезни печени (GEO, TCGA).

Онкология:

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC40A1 сверхэкспрессирован в гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.6, P<0.05).
Белок ферропортин увеличивает внутриклеточный уровень железа, стимулируя пролиферацию через Wnt/β-catenin и mTOR, а также способствует иммуносупрессии за счет инфильтрации макрофагов.
Нокдаун гена SLC40A1 в клеточных линиях HepG2 снижает рост опухоли (PubMed:29599243).

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC):

Ген SLC40A1 имеет высокую экспрессию в панкреатическом раке (TCGA), связана с агрессивным течением.
Белок ферропортин способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail и пролиферации через PI3K/AKT.
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC40A1 в клеточных линиях PDAC снижает инвазивность (Zhu et al., 2021).

Рак желудка:

Ген SLC40A1 сверхэкспрессирован в аденокарциноме желудка (TCGA), коррелирует с худшей общей выживаемостью (P<0.05).
Белок ферропортин усиливает пролиферацию через PI3K/AKT и MAPK/ERK.
Нокдаун гена SLC40A1 в клеточной линии AGS подавляет рост (Ren et al., 2023).

Рак молочной железы:

Экспрессия гена SLC40A1 умеренно повышена в тройном негативном раке молочной железы и LumA подтипах (TCGA, METABRIC).
Высокая экспрессия гена SLC40A1 связана с худшей общей выживаемостью в LumA (P<0.05).
Белок ферропортин способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail, но роль менее изучена.

Рак простаты:

Экспрессия гена SLC40A1 снижена в раке простаты (TCGA), что нарушает гомеостаз железа и способствует прогрессии.
Потеря белка ферропортина увеличивает внутриклеточное железо, усиливая злокачественность.
Восстановление экспрессии гена SLC40A1 в клеточных линиях, таких как LNCaP, подавляет рост.

Аденокарцинома легкого (LUAD):

Противоречивые данные: высокая экспрессия гена SLC40A1 в аденокарциноме легкого связана с худшей общей выживаемостью в некоторых когортах, но с лучшим прогнозом на стадиях I–II у некурящих (TCGA, P<0.05).
Белок ферропортин регулирует метаболизм железа, влияя на пролиферацию через PI3K/AKT.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Ген SLC40A1 регулирует доступность железа для иммунных клеток, влияя на воспалительный ответ через NF-κB и STAT3.
Высокая экспрессия гена SLC40A1 в гепатоцеллюлярной карциноме и панкреатическом раке усиливает инфильтрацию макрофагов, способствуя иммуносупрессии.
Нокаут Slc40a1 у мышей снижает воспалительный ответ, но увеличивает восприимчивость к инфекциям (PubMed:23219802).

Нейродегенеративные расстройства:

Ген SLC40A1 экспрессируется в нейронах и регулирует гомеостаз железа в мозге.
Дисрегуляция гена SLC40A1 связана с накоплением железа в нейронах при болезни Альцгеймера и Паркинсона, что способствует окислительному стрессу (PubMed:15667655).

3. Последние исследования

Метаболические расстройства и гомеостаз железа:

Нокаут Slc40a1 у мышей показал, что белок ферропортин необходим для системного гомеостаза железа, а его отсутствие приводит к анемии и накоплению железа в тканях (Donovan et al., 2005).
Исследования 2023 года подтверждают, что мутации гена SLC40A1, такие как p.A77D, вызывают гемохроматоз типа 4, а ингибирование гепцидина может быть терапевтической стратегией (PubMed:29237594).
Высокая экспрессия гена SLC40A1 в печени коррелирует с прогрессией неалкогольной жировой болезни печени, связанной с накоплением железа (GEO, 2022).

Онкология:

TCGA-данные показывают сверхэкспрессию гена SLC40A1 в гепатоцеллюлярной карциноме, связанную с плохим прогнозом (HR=1.6, P<0.05); нокдаун в HepG2 снижает рост через подавление Wnt/β-catenin и mTOR (PubMed:29599243).
Ген SLC40A1 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через STAT3/Snail в панкреатическом раке; нокдаун в Capan-1 снижает инвазивность (P<0.05) (Zhu et al., 2021).
Сверхэкспрессия гена SLC40A1 в аденокарциноме желудка связана с активацией PI3K/AKT и MAPK/ERK (P<0.05) (Ren et al., 2023).
TCGA и METABRIC показывают умеренную сверхэкспрессию гена SLC40A1 в тройном негативном раке молочной железы и LumA; высокая экспрессия связана с худшей общей выживаемостью в LumA (P<0.05).
Снижение экспрессии гена SLC40A1 в раке простаты (TCGA) связано с накоплением железа и прогрессией.
Контекст-зависимая роль гена SLC40A1 в аденокарциноме легкого: высокая экспрессия ухудшает общую выживаемость на поздних стадиях, но улучшает прогноз на стадиях I–II у некурящих (TCGA) (Zhou et al., 2021).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC40A1 связано с его сверхэкспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме и панкреатическом раке (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC40A1 в раке простаты.

Модели животных и CRISPR:

Нокаут Slc40a1 у мышей вызывает анемию и накопление железа в тканях, воспроизводя фенотип гемохроматоза (PubMed:16054062).
CRISPR/Cas9 нокдаун гена SLC40A1 в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы и панкреатического рака снижает пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход.

Взаимодействия белков:

Анализы STRING и GeneMANIA показывают взаимодействие гена SLC40A1 с HAMP (гепцидин), HEPH (гефестин), TF (трансферрин) и RNF217 (E3-лигаза).
Ген SLC40A1 взаимодействует с SLC39A14 (ZIP14) в регуляции гомеостаза железа.

4. Потенциальные терапевтические мишени

Метаболические расстройства и гомеостаз железа:

Ингибирование гепцидина или модуляция гена SLC40A1 может предотвратить перегрузку железом при гемохроматозе.
Антагонисты гепцидина, такие как моноклональные антитела, восстанавливают экспрессию гена SLC40A1, нормализуя экспорт железа при анемии хронических заболеваний.
Ингибирование гена SLC40A1 может замедлить прогрессию неалкогольной жировой болезни печени, связанную с накоплением железа.

Онкология:

Ингибирование гена SLC40A1 с помощью siRNA, shRNA или малых молекул может подавлять пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход и метастазирование в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка.
Восстановление экспрессии гена SLC40A1 с помощью деметилирующих агентов, таких как 5-азацитидин, может нормализовать гомеостаз железа в раке простаты.
Ген SLC40A1 - потенциальный прогностический биомаркер для гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка (плохой прогноз) и аденокарциномы легкого (контекст-зависимый прогноз).

Иммунные и воспалительные заболевания:

Модуляция гена SLC40A1 может усилить противоопухолевый иммунитет за счет снижения инфильтрации макрофагов в опухолевом микроокружении.
Ингибирование гена SLC40A1 может быть полезным для лечения хронических воспалительных заболеваний.

Нейродегенеративные расстройства:

Модуляция гена SLC40A1 для снижения накопления железа в нейронах может быть перспективной для лечения болезни Альцгеймера и Паркинсона.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC40A1 контекст-зависима - способствует онкогенезу в гепатоцеллюлярной карциноме, панкреатическом раке и раке желудка, но защищает от прогрессии в раке простаты.
Противоречивые данные по аденокарциноме легкого - двойственная роль в прогнозе требует уточнения.
Основные мутации гена SLC40A1 изучены в контексте гемохроматоза, но их роль в онкологии остается недостаточно исследованной (cBioPortal, TCGA).
Ограниченное количество исследований, таргетирующих белок ферропортин, особенно в онкологии.
Разработка ингибиторов белка ферропортина для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака, рака желудка и неалкогольной жировой болезни печени.
Исследование эпигенетической терапии для восстановления экспрессии гена SLC40A1 в раке простаты.
Изучение роли гена SLC40A1 в гемохроматозе, анемии хронических заболеваний и нейродегенеративных расстройствах.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC40A1 как биомаркера и терапевтической мишени.
Разработка антагонистов гепцидина для восстановления функции белка ферропортина в анемии хронических заболеваний.

Заключение

Ген SLC40A1 Кодирует ферропортин, единственный известный экспортер железа, регулирующий системный гомеостаз железа через всасывание в кишечнике, рециркуляцию макрофагами и высвобождение из гепатоцитов.

Мутации гена SLC40A1 вызывают гемохроматоз типа 4, а его дисрегуляция связана с анемией хронических заболеваний, неалкогольной жировой болезнью печени и нейродегенеративными расстройствами.

В онкологии ген SLC40A1 способствует прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы, панкреатического рака и рака желудка, но защищает от прогрессии в раке простаты, с противоречивыми данными по аденокарциноме легкого.

Перспективы включают разработку ингибиторов ферропортина, антагонистов гепцидина и эпигенетическую терапию для лечения метаболических, онкологических и нейродегенеративных заболеваний.