+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Семейство генов SLC43

Семейство генов SLC43

Семейство SLC43

Семейство генов SLC43 (Solute Carrier Family 43) включает гены, кодирующие мембранные транспортеры, которые обеспечивают транспорт нейтральных аминокислот через клеточные мембраны.

Белки SLC43 относятся к системе L аминокислотного транспорта и работают как унипортеры, осуществляя облегченную диффузию без зависимости от ионов натрия, хлора или pH.

Семейство SLC43 состоит из трех известных членов: SLC43A1, SLC43A2 и SLC43A3.

Гены SLC43 играют важную роль в метаболизме аминокислот, особенно в тканях с высокой потребностью в аминокислотах, включая почки, кишечник и опухолевые клетки.


1. Обзор семейства SLC43

Общая характеристика:

  • Семейство SLC43 входит в суперсемейство растворимых носителей (SLC), которое включает более 400 мембранных транспортеров, организованных в 66 семейств (Источник).
  • Гены SLC43A1, SLC43A2 и SLC43A3 кодируют белки, транспортирующие нейтральные аминокислоты, включая L-лейцин, L-изолейцин, L-фенилаланин и L-метионин, через плазматическую мембрану (PubMed: 15659399).
  • Транспорт осуществляется через облегченную диффузию (унипорт), что отличает белки SLC43 от других SLC семейств, использующих вторично-активный транспорт или обмен (Источник).
  • Семейство SLC43 высоко консервативно среди билатерий (двусторонне-симметричных животных) и присутствует у большинства исследованных видов, включая человека, C. elegans и насекомых (Источник).

Члены семейства:

  • Ген SLC43A1 (LAT3) транспортирует крупные нейтральные аминокислоты, включая L-лейцин, L-изолейцин и L-фенилаланин.
  • Ген SLC43A2 (LAT4) транспортирует L-фенилаланин, L-метионин и разветвленные аминокислоты, включая L-лейцин, L-изолейцин и L-валин.
  • Ген SLC43A3 имеет предполагаемую роль в транспорте нейтральных аминокислот, но его субстраты и механизмы остаются неясными.

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC43A1 высоко экспрессируется в поджелудочной железе, печени, простате и яичках, с повышенной экспрессией в опухолях, особенно раке простаты (Human Protein Atlas, TCGA).
  • Ген SLC43A2 высоко экспрессируется в почках, кишечнике и печени, где участвует в реабсорбции аминокислот (PubMed: 15659399, GeneCards).
  • Ген SLC43A3 экспрессируется в печени, почках и сосудистых тканях, но данные ограничены (Human Protein Atlas).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

  • Ген SLC43A1 регулируется онкогеном MYC, который связывается с E-box элементами в промоторе, усиливая экспрессию в опухолях (PubMed: 29779951, Источник).
  • Ген SLC43A2 регулируется циркадными ритмами и пищевыми белками через фосфорилирование/дефосфорилирование (Ser-274, Ser-297), что увеличивает транспортную активность (PubMed: 30379325, GeneCards).

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промоторов генов SLC43A1 и SLC43A2 связано с их сверхэкспрессией в раке простаты и пищевода соответственно (TCGA, UALCAN).

Посттрансляционная регуляция:

  • Фосфорилирование белка SLC43A2 (Ser-297) и дефосфорилирование (Ser-274) регулируют аффинность к субстратам (PubMed: 30379325).

Биологические процессы:

  • Белки SLC43A1 и SLC43A2 обеспечивают поступление нейтральных аминокислот для синтеза белков, энергетического метаболизма и сигнальных путей, включая mTORC1 (Источник).
  • Белки SLC43 поддерживают клеточную пролиферацию в опухолевых клетках, обеспечивая высокий уровень аминокислот, необходимых для роста и деления клеток.
  • Белки SLC43A1 и SLC43A2 модулируют доступность аминокислот в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм и иммунный ответ (Источник).


2. Члены семейства SLC43

SLC43A1 (LAT3):

Функция:

  • Ген SLC43A1 транспортирует крупные нейтральные аминокислоты, включая L-лейцин, L-изолейцин и L-фенилаланин, через облегченную диффузию (PubMed: 15659399).
  • Белок SLC43A1 играет важную роль в поставке аминокислот для синтеза белков и активации mTORC1 в опухолевых клетках (PubMed: 29779951).

Локализация:

  • Белок SLC43A1 локализован на плазматической мембране клеток поджелудочной железы, печени, простаты и яичек.

Клиническое значение:

  • Сверхэкспрессия гена SLC43A1 в раке простаты коррелирует с прогрессией опухоли и тяжестью заболевания.
  • Ген SLC43A1 регулируется андрогеновым рецептором (AR), при этом дигидротестостерон усиливает экспрессию, а бикалутамид ее снижает (PubMed: 29779951, Источник).
  • Умеренная экспрессия гена SLC43A1 в гепатоцеллюлярной карциноме (HCC) и раке легкого (LUAD), но связь с прогнозом не подтверждена (TCGA).

Регуляция:

  • Онкоген MYC усиливает экспрессию гена SLC43A1 через связывание с E-box элементами, формируя регуляторную петлю с mTORC1, которая усиливает метаболизм аминокислот и туморогенез (Источник).
  • Потенциальная связь гена SLC43A1 с сигнальными путями GCN2-eIF2α-ATF4, которые регулируют стрессовый ответ на дефицит аминокислот.

SLC43A2 (LAT4):

Функция:

  • Ген SLC43A2 транспортирует L-фенилаланин, L-метионин и разветвленные аминокислоты, включая L-лейцин, L-изолейцин и L-валин, через облегченную диффузию (PubMed: 15659399, GeneCards).
  • Белок SLC43A2 участвует в реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике (PubMed: 30379325).

Локализация:

  • Белок SLC43A2 локализован на плазматической мембране клеток почек, кишечника и печени.

Клиническое значение:

  • Сверхэкспрессия гена SLC43A2 в плоскоклеточном раке пищевода (ESCC) усиливает поглощение метионина, активирует путь NF-κB (через фосфорилирование IKKα/β и p65) и подавляет ферроптоз и апоптоз, способствуя прогрессии опухоли (PubMed: 34391780, Источник).
  • Мутации в гене SLC43A2 связаны с пальмоплантарной кератодермой и врожденной алопецией 2 (GeneCards).
  • Использование CRISPR/Cas9 для подавления гена SLC43A2 в моделях ESCC снижает поглощение метионина и индуцирует ферроптоз, что может быть использовано для терапии (Источник).

Регуляция:

  • Фосфорилирование (Ser-297) и дефосфорилирование (Ser-274) белка SLC43A2 регулируются циркадными ритмами и диетическими белками, влияя на транспортную активность (PubMed: 30379325, GeneCards).
  • Путь NF-κB подавляет экспрессию гена SLC43A2 и GPX4, индуцируя ферроптоз в ESCC.

SLC43A3:

Функция:

  • Ген SLC43A3 предположительно участвует в транспорте нейтральных аминокислот, но его субстраты и механизмы не полностью охарактеризованы.
  • Недавно идентифицирована химерная транскрипция NUP160–SLC43A3, сверхэкспрессированная в ангиосаркоме (PubMed: 34391780, Источник).

Локализация:

  • Белок SLC43A3 локализован на плазматической мембране клеток печени, почек и сосудистых тканей (Human Protein Atlas).

Клиническое значение:

  • Химерный ген NUP160–SLC43A3 сверхэкспрессирован в ангиосаркоме, что может быть связано с метаболической перестройкой опухолевых клеток (Источник).
  • Данные о других заболеваниях, связанных с геном SLC43A3, ограничены из-за недостаточной функциональной характеристики.


3. Клиническое значение семейства SLC43

Онкология:

Рак простаты (SLC43A1):

  • Сверхэкспрессия гена SLC43A1 связана с повышенным поглощением лейцина, что активирует mTORC1 и усиливает пролиферацию опухолевых клеток (PubMed: 29779951, Источник, Источник).
  • Ген SLC43A1 является потенциальной мишенью для терапии, так как его ингибирование может снизить метаболическую активность опухоли.

Плоскоклеточный рак пищевода (SLC43A2):

  • Сверхэкспрессия гена SLC43A2 способствует поглощению метионина, подавляя ферроптоз и апоптоз через активацию NF-κB (Источник).
  • CRISPR/Cas9-таргетинг гена SLC43A2 показал терапевтический потенциал в моделях ESCC (PubMed: 34391780).

Ангиосаркома (SLC43A3):

  • Химерный ген NUP160–SLC43A3 является потенциальным биомаркером для диагностики ангиосаркомы (Источник).

Другие опухоли:

  • Умеренная экспрессия генов SLC43A1 и SLC43A2 в HCC, LUAD и раке молочной железы, но их прогностическая роль требует дальнейшего изучения (TCGA, UALCAN).

Метаболические расстройства:

  • Белок SLC43A2 играет ключевую роль в реабсорбции нейтральных аминокислот в почках и кишечнике, что важно для гомеостаза аминокислот (PubMed: 15659399, GeneCards).
  • Хотя прямая связь генов SLC43 с гипераммониемией не установлена, они могут косвенно влиять на метаболизм аминокислот, связанных с циклом мочевины.

Заболевания кожи:

  • Мутации в гене SLC43A2 связаны с пальмоплантарной кератодермой и врожденной алопецией 2, хотя механизмы остаются неясными (GeneCards).

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Белки SLC43A1 и SLC43A2 модулируют доступность аминокислот в опухолевом микроокружении, влияя на иммунный ответ, включая инфильтрацию макрофагов и активацию сигнальных путей mTORC1 и NF-κB (Источник).


4. Последние исследования

Онкология:

  • В 2021 году исследование Yue et al. показало, что ген SLC43A1 регулируется MYC и усиливает метаболизм аминокислот в раке простаты, формируя петлю обратной связи с mTORC1 (PubMed: 29779951, Источник).
  • В 2021 году нокдаун гена SLC43A2 с помощью CRISPR/Cas9 в моделях ESCC снижал поглощение метионина, индуцировал ферроптоз и подавлял прогрессию опухоли (PubMed: 34391780, Источник).
  • В 2021 году обнаружена химерная транскрипция NUP160–SLC43A3 в ангиосаркоме, что указывает на потенциальную роль в онкогенезе (Источник).

Метаболизм:

  • В 2018 году установлено, что ген SLC43A2 регулируется циркадными ритмами через фосфорилирование/дефосфорилирование, влияя на транспорт аминокислот в почках и кишечнике (PubMed: 30379325, GeneCards).
  • Исследования на нокаутных моделях мышей (Slc43a1, Slc43a2) показали нарушение гомеостаза аминокислот, но без выраженных фенотипических изменений в нормальных условиях, что указывает на функциональную избыточность с другими транспортерами (PubMed: 15659399).

Эпигенетика:

  • Гипометилирование промоторов генов SLC43A1 и SLC43A2 связано с их сверхэкспрессией в опухолях (TCGA, UALCAN).

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc43a1 у мышей показал умеренное снижение поглощения лейцина в клетках простаты, но без значительных системных эффектов (PubMed: 29779951).
  • Экспрессия гена SLC43A2 в клеточных линиях, включая Caco-2, подтвердила его роль в реабсорбции аминокислот в кишечнике (PubMed: 15659399).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белков SLC43A1 и SLC43A2 с другими аминокислотными транспортерами (SLC7A5, SLC1A5) и сигнальными молекулами (mTORC1, NF-κB) в онкологических контекстах (PubMed: 34391780, Источник).


5. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC43A1 может подавлять пролиферацию раковых клеток простаты за счет снижения поглощения лейцина и деактивации mTORC1 (Источник).
  • Ген SLC43A1 является потенциальной мишенью для комбинированной терапии с ингибиторами андрогенового рецептора.
  • CRISPR/Cas9-таргетинг гена SLC43A2 показал перспективу в моделях ESCC, индуцируя ферроптоз (Источник).
  • Ингибиторы NF-κB могут усиливать эффект подавления гена SLC43A2 в опухолях.
  • Химерный ген NUP160–SLC43A3 может служить диагностическим биомаркером для ангиосаркомы.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция гена SLC43A2 может улучшить реабсорбцию аминокислот в почках и кишечнике при метаболических нарушениях.

Иммунные заболевания:

  • Ингибирование генов SLC43A1 и SLC43A2 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет изменения доступности аминокислот.


6. Ограничения и перспективы

  • Функция и субстраты гена SLC43A3 остаются недостаточно охарактеризованными, что затрудняет изучение его роли в заболеваниях.
  • Сверхэкспрессия генов SLC43A1 и SLC43A2 подтверждена в некоторых опухолях, но их прогностическая роль в других раках, включая HCC и LUAD, требует уточнения.
  • Мутации в генах SLC43 редко встречаются, что ограничивает их изучение в генетических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Клинические испытания, таргетирующие гены SLC43, отсутствуют из-за их недавнего признания как терапевтических мишеней.
  • Перспективы включают разработку ингибиторов генов SLC43A1 и SLC43A2 для лечения рака простаты и ESCC.
  • Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии генов SLC43 в опухолях.
  • Изучение роли гена SLC43A3 в ангиосаркоме и других сосудистых опухолях.
  • Проведение клинических исследований для подтверждения генов SLC43 как биомаркеров и терапевтических мишеней.
  • Создание моделей нокаута Slc43a3 для выяснения его функции.


7. Источники


Заключение

Семейство генов SLC43 включает гены SLC43A1, SLC43A2 и SLC43A3, кодирующие транспортеры нейтральных аминокислот, которые играют ключевую роль в метаболизме аминокислот и клеточной пролиферации, особенно в почках, кишечнике и опухолевых клетках.

Сверхэкспрессия генов SLC43A1 и SLC43A2 связана с онкологическими заболеваниями, включая рак простаты и плоскоклеточный рак пищевода, а химерный ген NUP160–SLC43A3 является потенциальным биомаркером ангиосаркомы.

Ограниченные данные о мутациях и функциональной роли SLC43A3 подчеркивают необходимость дальнейших исследований, включая функциональные и клинические испытания.

Перспективы включают разработку ингибиторов генов SLC43 для лечения опухолей и изучение их роли в метаболических и иммунных заболеваниях.