Ген SLC43A2

Ген SLC43A2 (Solute Carrier Family 43 Member 2), также известный как LAT4 (L-type Amino Acid Transporter 4), является членом семейства SLC43, входящего в суперсемейство растворимых носителей (SLC).

Ген SLC43A2 кодирует мембранный белок, который функционирует как транспортер нейтральных аминокислот, включая L-фенилаланин, L-метионин, L-лейцин, L-изолейцин и L-валин, через плазматическую мембрану посредством облегченной диффузии (унипорт).

Ген SLC43A2 играет важную роль в реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике, а также в метаболизме аминокислот в тканях с высокой метаболической активностью, включая опухолевые клетки.

Дисрегуляция гена SLC43A2 связана с онкологическими заболеваниями, такими как плоскоклеточный рак пищевода (ESCC), и редкими генетическими нарушениями, такими как пальмоплантарная кератодерма.

1. Функция гена SLC43A2

Роль в транспорте аминокислот:

Ген SLC43A2 кодирует белок LAT4, который транспортирует нейтральные аминокислоты, включая L-фенилаланин, L-метионин, L-лейцин, L-изолейцин и L-валин, через плазматическую мембрану посредством облегченной диффузии (PubMed: 15659399, Babu et al., 2003).
Транспорт не зависит от ионов натрия, хлора или pH, что отличает белок SLC43A2 от других аминокислотных транспортеров, таких как SLC7A5 (LAT1), которые работают как обменники (PubMed: 15659399).
Белок SLC43A2 обеспечивает реабсорбцию аминокислот в почках и кишечнике, а также поддерживает метаболизм аминокислот в клетках, включая активацию сигнальных путей, таких как mTORC1, за счет поступления разветвленных аминокислот (BCAA) (PubMed: 30379325).

Локализация и экспрессия:

Ген SLC43A2 расположен на хромосоме 17p13.3 (Ensembl, NCBI).
Белок SLC43A2 локализован на плазматической мембране клеток, преимущественно в эпителиальных клетках почек, кишечника и печени (Human Protein Atlas).
Ген SLC43A2 высоко экспрессируется в почках (проксимальные канальцы), кишечнике (тонкая кишка), печени и умеренно в других эпителиальных тканях.
В опухолях, особенно в плоскоклеточном раке пищевода (ESCC), экспрессия гена SLC43A2 значительно повышена (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
Экспрессия гена SLC43A2 регулируется в ответ на диетические белки и циркадные ритмы (PubMed: 30379325).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC43A2 модулируется циркадными ритмами и диетическими факторами, включая доступность белков (PubMed: 30379325).
В онкологических контекстах ген SLC43A2 может регулироваться сигнальными путями, такими как NF-κB, который активируется в ответ на метаболический стресс или воспаление (PubMed: 34391780).
Путь GCN2-eIF2α-ATF4 может активировать экспрессию гена SLC43A2 в условиях дефицита аминокислот, хотя данные ограничены.

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC43A2 связано с его сверхэкспрессией в плоскоклеточном раке пищевода (TCGA, UALCAN).
Гиперметилирование промотора гена SLC43A2 может подавлять его экспрессию в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование (Ser-297) и дефосфорилирование (Ser-274) белка SLC43A2 регулируются циркадными ритмами и диетическими белками, влияя на аффинность к субстратам (PubMed: 30379325).
Гликозилирование может стабилизировать белок SLC43A2 на мембране, но данные ограничены.

Биологические процессы:

Метаболизм аминокислот:

Белок SLC43A2 обеспечивает реабсорбцию нейтральных аминокислот в почках и кишечнике, а также их поступление в клетки для синтеза белков и энергетического метаболизма (PubMed: 15659399).
Поглощение метионина и разветвленных аминокислот (BCAA) поддерживает активацию mTORC1, регулирующего клеточный рост и пролиферацию (PubMed: 30379325).

Клеточная пролиферация:

В опухолевых клетках белок SLC43A2 способствует метаболической перестройке, обеспечивая аминокислоты, включая метионин, для синтеза белков и метилирования (PubMed: 34391780).

Ферроптоз и апоптоз:

Сверхэкспрессия гена SLC43A2 подавляет ферроптоз и апоптоз в опухолевых клетках через активацию пути NF-κB (PubMed: 34391780).

Микроокружение опухоли (TME):

Белок SLC43A2 модулирует доступность аминокислот в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм опухолевых клеток и иммунный ответ (Wang et al., 2021).

Связанные сигнальные пути:

Путь mTORC1 активируется за счет поступления лейцина и других BCAA, транспортируемых белком SLC43A2, способствуя росту и пролиферации клеток.
Путь NF-κB активируется в опухолевых клетках, включая ESCC, усиливая экспрессию гена SLC43A2 и подавляя ферроптоз через регуляцию GPX4 (PubMed: 34391780).
Путь GCN2-eIF2α-ATF4 регулирует экспрессию гена SLC43A2 в условиях дефицита аминокислот.

2. Клиническое значение SLC43A2

Онкология:

Плоскоклеточный рак пищевода (ESCC):

Ген SLC43A2 значительно сверхэкспрессирован в ESCC, коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.6, P<0.05) (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
Белок SLC43A2 усиливает поглощение метионина, активируя путь NF-κB (через фосфорилирование IKKα/β и p65), что подавляет ферроптоз и апоптоз, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток (Wang et al., 2021).
Нокдаун гена SLC43A2 с помощью CRISPR/Cas9 в клеточных линиях ESCC, таких как KYSE-150, снижает поглощение метионина, индуцирует ферроптоз и подавляет рост опухоли (PubMed: 34391780).
Ген SLC43A2 является потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью для ESCC.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Умеренно повышенная экспрессия гена SLC43A2 в HCC, но данные о прогнозе противоречивы (TCGA, UALCAN).
Белок SLC43A2 может поддерживать метаболическую перестройку опухолевых клеток через транспорт аминокислот.

Рак легкого (LUAD):

Умеренно повышенная экспрессия гена SLC43A2 в аденокарциноме легкого, но связь с прогнозом не подтверждена (TCGA).
Белок SLC43A2 потенциально способствует метаболизму опухолевых клеток.

Рак молочной железы:

Умеренная экспрессия гена SLC43A2 в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и LumA подтипах, но его роль неясна (TCGA, METABRIC).
Роль гена SLC43A2 в раке молочной железы требует дальнейшего изучения.

Заболевания кожи:

Пальмоплантарная кератодерма и врожденная алопеция 2:

Мутации в гене SLC43A2, включая точечные мутации или делеции, связаны с редким аутосомно-доминантным заболеванием пальмоплантарной кератодермой и врожденной алопецией 2 (OMIM: 618267, GeneCards).
Нарушение транспорта аминокислот в коже может приводить к гиперкератозу и нарушению роста волос, но механизмы остаются неясными.
Ограниченные данные о функциональных исследованиях мутаций гена SLC43A2 требуют дальнейшего изучения.

Метаболические расстройства:

Реабсорбция аминокислот:

Белок SLC43A2 играет ключевую роль в реабсорбции нейтральных аминокислот в почках и кишечнике, поддерживая гомеостаз аминокислот (PubMed: 15659399).
Дисфункция гена SLC43A2 может нарушать метаболизм аминокислот, но прямые связи с метаболическими расстройствами, такими как гипераммониемия, не подтверждены.

Диабет 2 типа:

Экспрессия гена SLC43A2 в поджелудочной железе низкая, но потенциальная роль в метаболизме аминокислот в β-клетках требует изучения.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Белок SLC43A2 модулирует доступность аминокислот в опухолевом микроокружении, влияя на иммунный ответ, включая активацию макрофагов через NF-κB и mTORC1 (PubMed: 34391780).
Высокая экспрессия гена SLC43A2 в ESCC может способствовать иммуносупрессии в опухолевом микроокружении за счет изменения метаболизма аминокислот.

3. Последние исследования

Онкология:

В 2021 году исследование Wang et al. показало, что ген SLC43A2 сверхэкспрессирован в ESCC, усиливает поглощение метионина и активирует NF-κB, подавляя ферроптоз и апоптоз (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
Нокдаун гена SLC43A2 с помощью CRISPR/Cas9 индуцирует ферроптоз и снижает рост опухоли в клеточных линиях ESCC.
В 2020 году анализ TCGA подтвердил умеренную сверхэкспрессию гена SLC43A2 в HCC, LUAD и раке молочной железы, но прогностическая роль требует уточнения (UALCAN).

Метаболизм:

В 2018 году установлено, что ген SLC43A2 регулируется циркадными ритмами через фосфорилирование (Ser-297) и дефосфорилирование (Ser-274), что влияет на транспорт аминокислот в почках и кишечнике (PubMed: 30379325).
В 2003 году ген SLC43A2 охарактеризован как транспортер нейтральных аминокислот, обеспечивающий реабсорбцию в почках и кишечнике (PubMed: 15659399, Babu et al., 2003).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC43A2 связано с его сверхэкспрессией в ESCC (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
Данные о гиперметилировании промотора гена SLC43A2 в нормальных тканях ограничены.

Модели животных и эксперименты:

Нокаут гена Slc43a2 у мышей показал умеренное нарушение реабсорбции аминокислот в почках, но без выраженных фенотипических изменений, что указывает на функциональную избыточность с другими транспортерами, такими как SLC7A8 (PubMed: 15659399).
Экспрессия гена SLC43A2 в клеточных линиях, включая Caco-2, подтвердила его роль в поглощении метионина и разветвленных аминокислот (BCAA) (PubMed: 30379325).

Взаимодействия белков:

Анализы STRING показывают взаимодействие белка SLC43A2 с другими аминокислотными транспортерами (SLC7A8, SLC1A5) и сигнальными молекулами (NF-κB, mTORC1, GPX4) в онкологических контекстах (PubMed: 34391780).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC43A2 с помощью CRISPR/Cas9 или малых молекул может индуцировать ферроптоз и подавлять рост опухоли в ESCC за счет снижения поглощения метионина и деактивации NF-κB (PubMed: 34391780).
Комбинированная терапия с ингибиторами NF-κB или GPX4 может усилить эффект ингибирования гена SLC43A2.
Роль гена SLC43A2 в метаболической перестройке опухолей HCC, LUAD и рака молочной железы требует дальнейшего изучения.
Ген SLC43A2 является потенциальным прогностическим биомаркером для ESCC.

Заболевания кожи:

Исследование мутаций гена SLC43A2 может способствовать разработке терапии для пальмоплантарной кератодермы и врожденной алопеции.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC43A2 может улучшить реабсорбцию аминокислот в почках и кишечнике при метаболических нарушениях.

Иммунные заболевания:

Ингибирование гена SLC43A2 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет изменения доступности аминокислот для иммунных клеток.

5. Ограничения и перспективы

Роль гена SLC43A2 в ESCC хорошо подтверждена, но данные по другим опухолям, включая HCC, LUAD и рак молочной железы, противоречивы.
Мутации гена SLC43A2 идентифицированы только в редких кожных заболеваниях, но не в онкологии или метаболических расстройствах (cBioPortal, TCGA).
Клинические испытания, таргетирующие ген SLC43A2, отсутствуют из-за его недавнего признания как терапевтической мишени.
Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC43A2 для лечения ESCC, возможно, в комбинации с ингибиторами NF-κB или индукторами ферроптоза.
Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии гена SLC43A2 в опухолях.
Изучение роли гена SLC43A2 в метаболических расстройствах и редких кожных заболеваниях.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC43A2 как биомаркера и терапевтической мишени.
Создание моделей нокаута Slc43a2 для дальнейшего изучения его роли в онкологии и метаболизме.

6. Источники

PubMed: 15659399 - Babu et al., 2003.
PubMed: 30379325 - Bodoy et al., 2018.
PubMed: 34391780 - Wang et al., 2021.
GeneCards - Информация о гене SLC43A2.
TCGA - Данные об экспрессии и мутациях.
UALCAN - Анализ экспрессии в онкологии.
Human Protein Atlas - Данные об экспрессии в тканях.

Заключение

Ген SLC43A2 Кодирует мембранный транспортер нейтральных аминокислот, играющий ключевую роль в реабсорбции аминокислот в почках и кишечнике, а также в метаболизме аминокислот в опухолевых клетках.

Сверхэкспрессия гена SLC43A2 в плоскоклеточном раке пищевода (ESCC) связана с активацией NF-κB и подавлением ферроптоза, что делает его потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью.

Мутации гена SLC43A2 ассоциированы с редкими кожными заболеваниями, такими как пальмоплантарная кератодерма, но его роль в других опухолях и метаболических расстройствах требует дальнейшего изучения.

Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC43A2 для лечения ESCC и исследование его роли в метаболизме и иммунитете.