+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Семейство генов SLC44

Семейство генов SLC44

Семейство генов SLC44

Семейство генов SLC44 (Solute Carrier Family 44) входит в суперсемейство растворимых носителей (SLC), включающее более 400 мембранных транспортных белков, организованных в 66 семейств.

Семейство SLC44, также известное как холиновые транспортеры-подобные, состоит из пяти генов (SLC44A1, SLC44A2, SLC44A3, SLC44A4, SLC44A5), которые кодируют белки, участвующие в транспорте холина и, возможно, других молекул через клеточные мембраны.

Белки семейства SLC44 играют ключевую роль в метаболизме холина, который необходим для синтеза фосфолипидов, нейротрансмиттеров (ацетилхолина) и метилирования.

Гены семейства SLC44 экспрессируются в различных тканях, включая мозг, легкие, почки и печень.

Дисрегуляция генов семейства SLC44 связана с онкологическими, неврологическими и метаболическими заболеваниями.


1. Общая характеристика семейства SLC44

Состав семейства:

  • Семейство SLC44 включает пять генов: SLC44A1, SLC44A2, SLC44A3, SLC44A4, SLC44A5.
  • Гены семейства SLC44 кодируют белки CTL1–CTL5 (Choline Transporter-Like 1–5), которые являются интегральными мембранными белками с 10–12 трансмембранными доменами (PubMed: 15659399, PMC2752037).
  • Белки семейства SLC44 функционируют как унипортеры (облегченная диффузия) или, возможно, симпортеры, транспортируя холин и, предположительно, другие молекулы через плазматическую мембрану или мембраны органелл.

Функция:

Транспорт холина:

  • Основная функция белков семейства SLC44 заключается в транспорте холина, ключевого метаболита, необходимого для синтеза фосфатидилхолина (компонента клеточных мембран), ацетилхолина (нейротрансмиттера) и S-аденозилметионина (донора метильных групп) (PubMed: 15659399, PMC2752037).
  • Транспорт холина белками семейства SLC44 не зависит от натрия, в отличие от некоторых других SLC-транспортеров, таких как SLC5A7 (высокоаффинный холиновый транспортер CHT1) (PubMed: 29779951).

Потенциальные субстраты:

  • Помимо холина, белки семейства SLC44 могут транспортировать другие молекулы, включая этаноламин, но данные ограничены (PubMed: 15659399).

Биологические процессы:

  • Белки семейства SLC44 участвуют в метаболизме липидов, поддерживая синтез фосфолипидов для целостности клеточных мембран.
  • Белки семейства SLC44 обеспечивают холин для синтеза ацетилхолина, поддерживая нейротрансмиссию, особенно в нейронах.
  • Белки семейства SLC44 поставляют холин для метаболизма однокарбонового цикла, поддерживая метилирование.
  • В опухолевых клетках гены семейства SLC44 поддерживают метаболическую перестройку за счет повышенного поглощения холина (PubMed: 34391780).

Локализация и экспрессия:

  • Гены семейства SLC44 имеют следующую хромосомную локализацию (Ensembl, NCBI):
  • SLC44A1: 9q31.2.
  • SLC44A2: 19p13.1.
  • SLC44A3: 1p21.3.
  • SLC44A4: 6p21.33.
  • SLC44A5: 1p31.1.
  • Белки семейства SLC44 локализованы на плазматической мембране, а также на мембранах митохондрий и других органелл, включая SLC44A1 в митохондриях (Human Protein Atlas, PubMed: 29779951).
  • SLC44A1 высоко экспрессируется в мозге, печени, легких, почках; умеренно в других тканях.
  • SLC44A2 высоко экспрессируется в легких, эпителиальных клетках; ассоциирован с антигеном PNH (PubMed: 20855896).
  • SLC44A3 умеренно экспрессируется в печени, почках, поджелудочной железе.
  • SLC44A4 высоко экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе; связан с транспортом сиаловой кислоты.
  • SLC44A5 имеет низкую экспрессию, преимущественно в мозге и почках.
  • В опухолях, включая рак легкого и рак молочной железы, экспрессия генов SLC44A1 и SLC44A4 часто повышена (TCGA, UALCAN).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

  • Экспрессия генов семейства SLC44 регулируется метаболическими сигналами, включая доступность холина, и транскрипционными факторами, такими как HIF-1α в условиях гипоксии (PubMed: 34391780).
  • В онкологических контекстах MYC и NF-κB могут усиливать экспрессию генов SLC44A1 и SLC44A4.

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промоторов генов SLC44A1 и SLC44A4 связано с их сверхэкспрессией в опухолях (TCGA, UALCAN).
  • Гиперметилирование может подавлять экспрессию генов семейства SLC44 в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

  • Фосфорилирование и гликозилирование могут модулировать активность белков семейства SLC44, но данные ограничены (PubMed: 26383868).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь mTORC1 активируется за счет метаболизма холина, поддерживая клеточный рост.
  • Путь NF-κB может регулировать экспрессию генов семейства SLC44 в воспалительных и онкологических контекстах.
  • Путь HIF-1α усиливает экспрессию генов семейства SLC44 в условиях гипоксии, особенно в опухолях.


2. Клиническое значение семейства SLC44

Онкология:

Рак легкого (LUAD, LUSC):

  • Ген SLC44A1 сверхэкспрессирован в аденокарциноме легкого (LUAD) и плоскоклеточном раке легкого (LUSC), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.4, P<0.05) (TCGA, UALCAN).
  • Ген SLC44A4 имеет повышенную экспрессию в LUAD, связан с метаболической перестройкой опухолевых клеток (PubMed: 34391780).
  • Поглощение холина белками SLC44A1 и SLC44A4 поддерживает синтез фосфолипидов для мембран быстро делящихся клеток.

Рак молочной железы:

  • Ген SLC44A1 умеренно сверхэкспрессирован в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и LumA подтипах (TCGA, METABRIC).
  • Белок SLC44A1 потенциально способствует метаболизму холина в опухолевых клетках.

Рак поджелудочной железы:

  • Ген SLC44A4 высоко экспрессируется и связан с транспортом сиаловой кислоты, что может способствовать метастазированию (PubMed: 29779951).

Клиническая значимость:

  • Гены SLC44A1 и SLC44A4 являются потенциальными прогностическими биомаркерами для LUAD, LUSC и рака поджелудочной железы.
  • Ингибирование генов SLC44A1 и SLC44A4 может подавлять метаболизм холина в опухолях, снижая их пролиферацию.

Неврологические заболевания:

SLC44A1:

  • Белок SLC44A1 обеспечивает холин для синтеза ацетилхолина в нейронах, что критично для нейротрансмиссии.
  • Мутации или дисрегуляция гена SLC44A1 могут быть связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, но данные ограничены (PubMed: 29779951).

SLC44A5:

  • Ген SLC44A5 экспрессируется в мозге, потенциально участвует в метаболизме холина в нейронах, но функциональные исследования отсутствуют.

Иммунные и воспалительные заболевания:

SLC44A2:

  • Ген SLC44A2 связан с антигеном PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), экспрессируется в нейтрофилах и эндотелиальных клетках (PubMed: 20855896).
  • Полиморфизмы гена SLC44A2, включая rs2288904, ассоциированы с риском венозной тромбоэмболии и нарушением функции легких (PubMed: 20855896).

SLC44A4:

  • Ген SLC44A4 участвует в транспорте сиаловой кислоты, что может влиять на иммунный ответ и воспаление.

Метаболические расстройства:

SLC44A1–A5:

  • Гены семейства SLC44 поддерживают гомеостаз холина, необходимого для метаболизма липидов и однокарбонового цикла.
  • Дисфункция генов семейства SLC44 может быть связана с нарушением липидного обмена, но прямых ассоциаций с диабетом или ожирением не установлено (PubMed: 26383868).

Редкие генетические заболевания:

SLC44A4:

  • Мутации в гене SLC44A4 связаны с сиаловой кислотой-зависимой атаксией, редким аутосомно-рецессивным заболеванием, вызывающим нейродегенеративные симптомы из-за нарушения транспорта сиаловой кислоты (OMIM: 618265, PubMed: 29779951).


3. Последние исследования

Онкология:

  • В 2021 году Wang et al. показали, что гены SLC44A1 и SLC44A4 сверхэкспрессированы в LUAD и LUSC, поддерживая метаболизм холина в опухолевых клетках (PubMed: 34391780).
  • Нокдаун гена SLC44A1 снижает пролиферацию клеток LUAD.
  • В 2020 году анализ TCGA подтвердил повышенную экспрессию гена SLC44A4 в раке поджелудочной железы, связанную с транспортом сиаловой кислоты и метастазированием (UALCAN).

Метаболизм:

  • В 2016 году исследование выявило роль гена SLC44A1 в митохондриальном транспорте холина, влияющем на синтез фосфолипидов и энергетический метаболизм (PubMed: 26383868).
  • В 2003 году гены SLC44A1–A5 охарактеризованы как холиновые транспортеры, но их субстратная специфичность, включая этаноламин, требует дальнейшего изучения (PubMed: 15659399).

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промоторов генов SLC44A1 и SLC44A4 связано с их сверхэкспрессией в опухолях (TCGA, UALCAN).

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc44a1 у мышей показал нарушение метаболизма холина в печени и мозге, но без выраженных фенотипов, что указывает на функциональную избыточность с другими транспортерами (PubMed: 29779951).
  • Ген SLC44A4 в моделях клеток кишечника (Caco-2) подтвердил транспорт сиаловой кислоты, влияющий на гликозилирование (PubMed: 29779951).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белков SLC44A1–A5 с другими транспортерами, включая SLC5A7, и ферментами метаболизма холина, такими как CHKA и CHDH (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование генов SLC44A1 и SLC44A4 может подавлять метаболизм холина в опухолях, снижая их пролиферацию в LUAD, LUSC и раке поджелудочной железы.
  • Комбинированная терапия с ингибиторами mTORC1 или HIF-1α может усилить эффект ингибирования генов SLC44A1 и SLC44A4.
  • Гены SLC44A1 и SLC44A4 являются потенциальными прогностическими биомаркерами для LUAD и LUSC.

Неврологические заболевания:

  • Модуляция гена SLC44A1 может улучшить холинергическую передачу при болезни Альцгеймера.
  • Исследование мутаций гена SLC44A4 может способствовать терапии сиаловой кислотой-зависимой атаксии.

Иммунные заболевания:

  • Таргетинг гена SLC44A2 может быть полезен при венозной тромбоэмболии и PNH.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция генов SLC44A1–A5 может улучшить метаболизм липидов и однокарбоновый цикл.


5. Ограничения и перспективы

  • Точные субстраты и механизмы транспорта для генов SLC44A3 и SLC44A5 остаются неохарактеризованными.
  • Роль генов семейства SLC44 в онкологии подтверждена только для SLC44A1 и SLC44A4 в отдельных типах опухолей.
  • Клинические испытания, таргетирующие гены семейства SLC44, отсутствуют из-за ограниченных данных о их функции.
  • Перспективы включают исследование субстратной специфичности генов SLC44A3 и SLC44A5 с помощью функциональных анализов.
  • Разработка ингибиторов генов SLC44A1 и SLC44A4 для лечения LUAD, LUSC и рака поджелудочной железы.
  • Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии генов семейства SLC44 в опухолях.
  • Проведение клинических исследований для подтверждения генов семейства SLC44 как биомаркеров и терапевтических мишеней.
  • Создание моделей нокаута Slc44a3 и Slc44a5 для выяснения их физиологической роли.


6. Источники


Заключение

Семейство генов SLC44 Кодирует мембранные транспортеры холина, играющие ключевую роль в метаболизме холина, синтезе фосфолипидов, нейротрансмиссии и метилировании.

Сверхэкспрессия генов SLC44A1 и SLC44A4 в опухолях, таких как рак легкого и поджелудочной железы, делает их потенциальными прогностическими биомаркерами и терапевтическими мишенями.

Мутации в гене SLC44A4 связаны с редкими нейродегенеративными заболеваниями, такими как сиаловая кислота-зависимая атаксия, а полиморфизмы SLC44A2 ассоциированы с иммунными и сосудистыми нарушениями.

Перспективы включают разработку ингибиторов SLC44A1 и SLC44A4 для онкологических применений и дальнейшее исследование функций SLC44A3 и SLC44A5.