+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC44A1

Ген SLC44A1

Ген SLC44A1

Ген SLC44A1 (Solute Carrier Family 44 Member 1), также известный как CTL1 (Choline Transporter-Like 1), является членом семейства SLC44, входящего в суперсемейство растворимых носителей (SLC).

Ген SLC44A1 кодирует мембранный белок, который функционирует как транспортер холина через плазматическую мембрану и мембраны органелл, включая митохондрии.

Белок SLC44A1 играет ключевую роль в метаболизме холина, обеспечивая его поступление для синтеза фосфолипидов, включая фосфатидилхолин, нейротрансмиттера ацетилхолина и метилирования в однокарбоновом цикле.

Дисрегуляция гена SLC44A1 связана с онкологическими, неврологическими и метаболическими заболеваниями.


1. Функция гена SLC44A1

Роль в транспорте холина:

  • Ген SLC44A1 кодирует белок CTL1, который транспортирует холин через плазматическую мембрану и митохондриальную мембрану посредством облегченной диффузии или, возможно, вторично-активного транспорта (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).
  • Транспорт холина белком SLC44A1 не зависит от ионов натрия, в отличие от высокоаффинного холинового транспортера SLC5A7 (CHT1), и осуществляется с умеренной аффинностью (Km ~10–100 мкМ) (PubMed: 26383868).
  • Помимо холина, белок SLC44A1 может транспортировать другие молекулы, включая этаноламин, но данные ограничены (PubMed: 15659399).
  • В митохондриях белок SLC44A1 обеспечивает поступление холина для синтеза фосфолипидов, необходимых для целостности митохондриальных мембран и энергетического метаболизма (PubMed: 26383868).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC44A1 расположен на хромосоме 9q31.2 (Ensembl, NCBI).
  • Белок SLC44A1 локализован на плазматической мембране и мембранах митохондрий в эпителиальных клетках, нейронах и других типах клеток (Human Protein Atlas, PubMed: 26383868).
  • Ген SLC44A1 высоко экспрессируется в мозге (нейроны, глиальные клетки), печени, легких, почках, поджелудочной железе; умеренно в других тканях.
  • В опухолях, включая аденокарциному легкого (LUAD) и плоскоклеточный рак легкого (LUSC), экспрессия гена SLC44A1 значительно повышена (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Экспрессия гена SLC44A1 регулируется в ответ на метаболические потребности, включая дефицит холина или гипоксию (PubMed: 29779951).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

  • Экспрессия гена SLC44A1 регулируется транскрипционными факторами, такими как HIF-1α в условиях гипоксии, особенно в опухолевых клетках (PubMed: 34391780).
  • Онкоген MYC может усиливать экспрессию гена SLC44A1 в опухолях, поддерживая метаболическую перестройку (PubMed: 29779951).
  • Воспалительные сигналы (IL-6, TNF-α) через NF-κB могут модулировать экспрессию гена SLC44A1 в эпителиальных клетках и опухолях.

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A1 связано с его сверхэкспрессией в LUAD, LUSC и раке молочной железы (TCGA, UALCAN).
  • Гиперметилирование подавляет экспрессию гена SLC44A1 в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

  • Фосфорилирование (сайты для PKA или PKC) и гликозилирование стабилизируют белок SLC44A1 и модулируют его транспортную активность (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка SLC44A1 с митохондриальными белками, такими как VDAC, может регулировать его локализацию и функцию (PubMed: 26383868).

Биологические процессы:

Метаболизм холина:

  • Белок SLC44A1 обеспечивает поступление холина для синтеза фосфатидилхолина (компонента клеточных и митохондриальных мембран), ацетилхолина (нейротрансмиттера) и S-аденозилметионина (донора метильных групп в однокарбоновом цикле) (PubMed: 15659399).

Клеточная пролиферация:

  • В опухолевых клетках белок SLC44A1 поддерживает высокий уровень холина, необходимого для синтеза фосфолипидов и метилирования, что способствует быстрому делению клеток (PubMed: 34391780).

Нейротрансмиссия:

  • Белок SLC44A1 обеспечивает холин для синтеза ацетилхолина в нейронах, поддерживая холинергическую передачу (PubMed: 29779951).

Энергетический метаболизм:

  • В митохондриях белок SLC44A1 регулирует метаболизм холина, влияя на синтез фосфолипидов и функцию митохондрий (PubMed: 26383868).

Микроокружение опухоли (TME):

  • Белок SLC44A1 модулирует доступность холина в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм опухолевых клеток и иммунный ответ, включая активацию макрофагов (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь mTORC1 активируется за счет метаболизма холина, поддерживая клеточный рост и пролиферацию.
  • Путь HIF-1α усиливает экспрессию гена SLC44A1 в условиях гипоксии, особенно в опухолях.
  • Путь NF-κB модулирует экспрессию гена SLC44A1 в воспалительных и онкологических контекстах.
  • Онкоген MYC формирует регуляторную петлю с геном SLC44A1, усиливая метаболизм холина в опухолях.


2. Клиническое значение SLC44A1

Онкология:

Рак легкого (LUAD, LUSC):

  • Ген SLC44A1 значительно сверхэкспрессирован в аденокарциноме легкого (LUAD) и плоскоклеточном раке легкого (LUSC), коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.4, P<0.05) (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Белок SLC44A1 усиливает поглощение холина, поддерживая синтез фосфолипидов для мембран быстро делящихся опухолевых клеток и метилирование ДНК/РНК, что способствует пролиферации и выживанию (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
  • Нокдаун гена SLC44A1 в клеточных линиях LUAD (A549) снижает пролиферацию и метаболизм холина, подтверждая его онкогенную роль.
  • Ген SLC44A1 является потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью для LUAD и LUSC.

Рак молочной железы:

  • Ген SLC44A1 умеренно сверхэкспрессирован в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и LumA подтипах (TCGA, METABRIC).
  • Белок SLC44A1 поддерживает метаболическую перестройку опухолевых клеток через транспорт холина, но данные о прогнозе противоречивы.

Рак поджелудочной железы:

  • Ген SLC44A1 имеет умеренную экспрессию в аденокарциноме поджелудочной железы (TCGA).
  • Белок SLC44A1 может способствовать синтезу фосфолипидов и метаболизму холина в опухолевых клетках.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

  • Ген SLC44A1 имеет умеренно повышенную экспрессию, но прогностическая роль не подтверждена (TCGA, UALCAN).
  • Белок SLC44A1 потенциально поддерживает метаболизм холина в гепатоцитах.

Неврологические заболевания:

  • Белок SLC44A1 обеспечивает поступление холина для синтеза ацетилхолина в нейронах, что критично для холинергической нейротрансмиссии.
  • Дисрегуляция гена SLC44A1 может быть связана с болезнью Альцгеймера из-за нарушения холинергической передачи, но прямые доказательства ограничены (PubMed: 29779951).
  • Дисрегуляция гена SLC44A1 может быть связана с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как деменция или паркинсонизм, но данные отсутствуют.
  • Нокдаун гена SLC44A1 в нейрональных клеточных линиях снижает синтез ацетилхолина, влияя на синаптическую передачу.

Метаболические расстройства:

  • Белок SLC44A1 поддерживает гомеостаз холина, необходимого для синтеза фосфолипидов, метаболизма липидов и однокарбонового цикла в печени и других тканях.
  • Дисфункция гена SLC44A1 может нарушать метаболизм липидов, но прямые связи с ожирением или диабетом не установлены (PubMed: 26383868).
  • В митохондриях белок SLC44A1 регулирует синтез фосфолипидов, влияя на энергетический метаболизм.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Белок SLC44A1 модулирует доступность холина в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм иммунных клеток, таких как макрофаги, через mTORC1 и NF-κB (PubMed: 34391780).
  • Высокая экспрессия гена SLC44A1 в LUAD и LUSC может способствовать иммуносупрессии в опухолевом микроокружении, но данные ограничены.


3. Последние исследования

Онкология:

  • В 2021 году Wang et al. показали, что ген SLC44A1 сверхэкспрессирован в LUAD и LUSC, поддерживая метаболизм холина в опухолевых клетках (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
  • Нокдаун гена SLC44A1 в клеточных линиях A549 и H1299 снижает пролиферацию и синтез фосфолипидов.
  • В 2020 году анализ TCGA подтвердил сверхэкспрессию гена SLC44A1 в LUAD (HR=1.4, P<0.05) и умеренную экспрессию в раке молочной железы и HCC (UALCAN).
  • В 2018 году исследование выявило роль гена SLC44A1 в метаболической перестройке опухолевых клеток через регуляцию HIF-1α и MYC (PubMed: 29779951).

Метаболизм:

  • В 2016 году ген SLC44A1 охарактеризован как митохондриальный транспортер холина, влияющий на синтез фосфолипидов и энергетический метаболизм (PubMed: 26383868).
  • В 2003 году ген SLC44A1 идентифицирован как холиновый транспортер с умеренной аффинностью, участвующий в метаболизме холина в нейронах и эпителиальных клетках (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A1 связано с его сверхэкспрессией в LUAD и LUSC (TCGA, UALCAN).
  • Данные о гиперметилировании в нормальных тканях ограничены.

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc44a1 у мышей показал нарушение метаболизма холина в печени и мозге, с умеренными фенотипическими изменениями, что указывает на функциональную избыточность с другими транспортерами, такими как SLC5A7 (PubMed: 26383868).
  • Экспрессия гена SLC44A1 в клеточных линиях (SH-SY5Y, A549) подтвердила его роль в транспорте холина и синтезе фосфолипидов (PubMed: 34391780).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белка SLC44A1 с другими транспортерами холина (SLC5A7, SLC44A2) и ферментами метаболизма холина (CHKA, CHDH) (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC44A1 (siRNA, малые молекулы) может подавлять метаболизм холина в опухолевых клетках, снижая пролиферацию и синтез фосфолипидов в LUAD и LUSC (PubMed: 34391780).
  • Комбинированная терапия с ингибиторами mTORC1 или HIF-1α может усилить эффект ингибирования гена SLC44A1.
  • Роль гена SLC44A1 в метаболической перестройке опухолей рака молочной железы и HCC требует дальнейшего изучения.
  • Ген SLC44A1 является потенциальным прогностическим биомаркером для LUAD и LUSC.

Неврологические заболевания:

  • Модуляция гена SLC44A1 может улучшить холинергическую передачу при болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваниях.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция гена SLC44A1 может улучшить метаболизм липидов и однокарбоновый цикл в печени, но требуется дальнейшее изучение.

Иммунные заболевания:

  • Ингибирование гена SLC44A1 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет изменения метаболизма холина.


5. Ограничения и перспективы

  • Роль гена SLC44A1 в LUAD и LUSC хорошо подтверждена, но данные по другим опухолям (HCC, рак молочной железы) противоречивы.
  • Мутации гена SLC44A1 не идентифицированы в онкологических или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Клинические испытания, таргетирующие ген SLC44A1, отсутствуют из-за ограниченных данных о его терапевтическом потенциале.
  • Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC44A1 для лечения LUAD и LUSC, возможно, в комбинации с ингибиторами mTORC1.
  • Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии гена SLC44A1 в опухолях.
  • Изучение роли гена SLC44A1 в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.
  • Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC44A1 как биомаркера и терапевтической мишени.
  • Создание моделей нокаута Slc44a1 для дальнейшего изучения его роли в метаболизме и онкологии.


6. Источники


Заключение

Ген SLC44A1 Кодирует мембранный транспортер холина, играющий ключевую роль в метаболизме холина, синтезе фосфолипидов, нейротрансмиссии и метилировании.

Сверхэкспрессия гена SLC44A1 в LUAD и LUSC, а также его роль в метаболической перестройке опухолевых клеток делают его потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью.

Потенциальная связь гена SLC44A1 с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями требует дальнейшего изучения.

Перспективы включают разработку ингибиторов SLC44A1 для онкологических применений и исследование его роли в метаболизме и нейротрансмиссии.