+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC44A2

Ген SLC44A2

Ген SLC44A2

Ген SLC44A2 (Solute Carrier Family 44 Member 2), также известный как CTL2 (Choline Transporter-Like 2), является членом семейства SLC44, входящего в суперсемейство растворимых носителей (SLC).

Ген SLC44A2 кодирует мембранный белок, который транспортирует холин через плазматическую мембрану, обеспечивая его поступление для синтеза фосфолипидов, включая фосфатидилхолин, нейротрансмиттера ацетилхолина и метилирования в однокарбоновом цикле.

Помимо метаболизма холина, белок SLC44A2 ассоциирован с антигеном пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) и играет роль в иммунных и воспалительных процессах.

Дисрегуляция гена SLC44A2 связана с онкологическими, иммунными и сосудистыми заболеваниями.


1. Функция гена SLC44A2

Роль в транспорте холина:

  • Ген SLC44A2 кодирует белок CTL2, который транспортирует холин через плазматическую мембрану посредством облегченной диффузии или, возможно, вторично-активного транспорта (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).
  • Транспорт холина осуществляется с умеренной аффинностью (Km ~10–100 мкМ) и не зависит от ионов натрия, в отличие от высокоаффинного транспортера SLC5A7 (CHT1) (PubMed: 20855896).
  • Помимо холина, белок SLC44A2 может транспортировать этаноламин, но данные ограничены (PubMed: 15659399).
  • Основная роль белка SLC44A2 заключается в обеспечении холина для синтеза фосфатидилхолина (компонента клеточных мембран), ацетилхолина (нейротрансмиттера) и S-аденозилметионина (донора метильных групп) (PubMed: 26383868).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC44A2 расположен на хромосоме 19p13.1 (Ensembl, NCBI).
  • Белок SLC44A2 локализован на плазматической мембране, преимущественно в эпителиальных клетках (легкие, кожа), нейтрофилах и эндотелиальных клетках (Human Protein Atlas).
  • Ген SLC44A2 высоко экспрессируется в легких, эпителиальных клетках (кожа, слизистые), нейтрофилах, эндотелиальных клетках; умеренно в мозге, печени и почках.
  • В опухолях, включая рак легкого и рак молочной железы, экспрессия гена SLC44A2 может быть повышена (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Белок SLC44A2 является носителем антигена пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), что делает его важным в иммунологии (PubMed: 20855896).

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

  • Экспрессия гена SLC44A2 регулируется воспалительными сигналами (IL-6, TNF-α) через NF-κB, особенно в нейтрофилах и эндотелиальных клетках (PubMed: 20855896).
  • В опухолевых клетках HIF-1α может усиливать экспрессию гена SLC44A2 в условиях гипоксии (PubMed: 34391780).
  • Потенциальная регуляция онкогеном MYC, но данные ограничены.

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A2 связано с его сверхэкспрессией в опухолях, таких как рак легкого (TCGA, UALCAN).
  • Гиперметилирование может подавлять экспрессию гена SLC44A2 в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

  • Фосфорилирование (сайты для PKA, PKC) и гликозилирование могут модулировать транспортную активность и локализацию белка SLC44A2 (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка SLC44A2 с гликозилфосфатидилинозитол (GPI)-якорными белками связано с его ролью как антигена PNH (PubMed: 20855896).

Биологические процессы:

Метаболизм холина:

  • Белок SLC44A2 обеспечивает поступление холина для синтеза фосфатидилхолина, поддерживая целостность клеточных мембран, и для метилирования в однокарбоновом цикле (PubMed: 15659399).

Нейротрансмиссия:

  • В нейронах белок SLC44A2 участвует в поставке холина для синтеза ацетилхолина, хотя его роль менее значима, чем у SLC5A7 (PubMed: 29779951).

Клеточная пролиферация:

  • В опухолевых клетках белок SLC44A2 поддерживает метаболическую перестройку, обеспечивая холин для синтеза фосфолипидов и метилирования (PubMed: 34391780).

Иммунный ответ:

  • Как носитель антигена PNH, белок SLC44A2 играет роль в иммунной идентификации клеток, особенно нейтрофилов, и связан с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PubMed: 20855896).

Микроокружение опухоли (TME):

  • Белок SLC44A2 модулирует доступность холина в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм опухолевых и иммунных клеток, таких как макрофаги (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь mTORC1 активируется за счет метаболизма холина, поддерживая клеточный рост.
  • Путь NF-κB регулирует экспрессию гена SLC44A2 в воспалительных и онкологических контекстах, особенно в нейтрофилах.
  • Путь HIF-1α усиливает экспрессию гена SLC44A2 в условиях гипоксии в опухолях.
  • Онкоген MYC потенциально формирует регуляторную петлю с геном SLC44A2 в опухолевых клетках.


2. Клиническое значение SLC44A2

Онкология:

Рак легкого (LUAD, LUSC):

  • Ген SLC44A2 умеренно сверхэкспрессирован в аденокарциноме легкого (LUAD) и плоскоклеточном раке легкого (LUSC), коррелирует с плохим прогнозом в некоторых когортах (HR=1.3, P<0.05) (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Белок SLC44A2 поддерживает метаболизм холина, способствуя синтезу фосфолипидов для мембран опухолевых клеток и метилированию ДНК/РНК (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
  • Нокдаун гена SLC44A2 в клеточных линиях LUAD (A549) снижает поглощение холина и пролиферацию клеток.
  • Ген SLC44A2 является потенциальным прогностическим биомаркером для LUAD и LUSC.

Рак молочной железы:

  • Ген SLC44A2 имеет умеренную экспрессию в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и LumA подтипах (TCGA, METABRIC), но данные о прогнозе противоречивы.
  • Белок SLC44A2 может поддерживать метаболическую перестройку опухолевых клеток.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

  • Ген SLC44A2 имеет низкую экспрессию в HCC, прогностическая роль не подтверждена (TCGA, UALCAN).
  • Белок SLC44A2 потенциально участвует в метаболизме холина в гепатоцитах.

Иммунные и воспалительные заболевания:

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH):

  • Белок SLC44A2 является носителем антигена PNH, экспрессируемого на нейтрофилах и эндотелиальных клетках, его дисфункция связана с нарушением иммунной идентификации клеток (PubMed: 20855896).
  • Полиморфизмы гена SLC44A2 (rs2288904) ассоциированы с риском PNH и нарушением функции нейтрофилов.

Венозная тромбоэмболия:

  • Полиморфизм rs2288904 в гене SLC44A2 связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов с нарушением функции легких (PubMed: 20855896).
  • Ген SLC44A2 является потенциальным генетическим маркером для оценки риска тромбозов.

Хронические заболевания легких:

  • Высокая экспрессия гена SLC44A2 в легких связана с воспалительными процессами в эпителиальных клетках.
  • Полиморфизмы гена SLC44A2 могут быть связаны с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или фиброзом легких (PubMed: 20855896).

Неврологические заболевания:

  • Белок SLC44A2 обеспечивает холин для синтеза ацетилхолина в нейронах, но его вклад менее значим, чем у SLC5A7 или SLC44A1.
  • Потенциальная связь гена SLC44A2 с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, но данные ограничены (PubMed: 29779951).

Метаболические расстройства:

  • Белок SLC44A2 поддерживает гомеостаз холина, необходимого для синтеза фосфолипидов и метаболизма однокарбонового цикла.
  • Дисфункция гена SLC44A2 может нарушать метаболизм липидов, но прямых ассоциаций с диабетом или ожирением не установлено (PubMed: 26383868).


3. Последние исследования

Онкология:

  • В 2021 году Wang et al. показали умеренную сверхэкспрессию гена SLC44A2 в LUAD и LUSC, поддерживающую метаболизм холина в опухолевых клетках (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
  • Нокдаун гена SLC44A2 снижает пролиферацию клеток LUAD.
  • В 2020 году анализ TCGA подтвердил повышенную экспрессию гена SLC44A2 в LUAD и TNBC, но прогностическая роль противоречива (UALCAN).

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • В 2010 году Nair et al. идентифицировали ген SLC44A2 как носитель антигена PNH и показали, что полиморфизм rs2288904 связан с риском венозной тромбоэмболии и нарушением функции легких (PubMed: 20855896).
  • В 2018 году исследование выявило роль гена SLC44A2 в воспалительных процессах в легких, связанных с активацией NF-κB в нейтрофилах (PubMed: 29779951).

Метаболизм:

  • В 2003 году ген SLC44A2 охарактеризован как холиновый транспортер с умеренной аффинностью, участвующий в метаболизме холина в эпителиальных клетках (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).
  • В 2016 году подтверждена роль гена SLC44A2 в синтезе фосфолипидов в эпителиальных клетках легких (PubMed: 26383868).

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A2 связано с его сверхэкспрессией в LUAD и TNBC (TCGA, UALCAN).
  • Данные о гиперметилировании в нормальных тканях ограничены.

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc44a2 у мышей показал умеренное нарушение метаболизма холина в легких и нейтрофилах, но без выраженных фенотипов, что указывает на функциональную избыточность с SLC44A1 и SLC5A7 (PubMed: 26383868).
  • Экспрессия гена SLC44A2 в клеточных линиях (A549, нейтрофилы) подтвердила его роль в транспорте холина и иммунной функции (PubMed: 20855896).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белка SLC44A2 с другими транспортерами холина (SLC44A1, SLC5A7) и ферментами метаболизма холина (CHKA, CHDH) (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC44A2 (siRNA, малые молекулы) может подавлять метаболизм холина в опухолевых клетках, снижая пролиферацию и синтез фосфолипидов в LUAD и LUSC (PubMed: 34391780).
  • Комбинированная терапия с ингибиторами mTORC1 или NF-κB может усилить эффект ингибирования гена SLC44A2.
  • Роль гена SLC44A2 в метаболической перестройке TNBC требует дальнейшего изучения.
  • Ген SLC44A2 является потенциальным прогностическим биомаркером для LUAD.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Таргетинг гена SLC44A2 может быть полезен при PNH и венозной тромбоэмболии, особенно для пациентов с полиморфизмом rs2288904.
  • Модуляция гена SLC44A2 в нейтрофилах может снизить воспаление при ХОБЛ или фиброзе легких.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция гена SLC44A2 может улучшить метаболизм липидов и однокарбоновый цикл, но данные ограничены.

Неврологические заболевания:

  • Исследование роли гена SLC44A2 в холинергической передаче для терапии нейродегенеративных заболеваний.


5. Ограничения и перспективы

  • Роль гена SLC44A2 в LUAD и LUSC подтверждена, но данные по другим опухолям (TNBC, HCC) противоречивы.
  • Полиморфизм rs2288904 изучен в контексте PNH и тромбоэмболии, но мутации гена SLC44A2 в онкологии редки (cBioPortal, TCGA).
  • Клинические испытания, таргетирующие ген SLC44A2, отсутствуют из-за ограниченных данных о его терапевтическом потенциале.
  • Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC44A2 для лечения LUAD и LUSC.
  • Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии гена SLC44A2 в опухолях.
  • Изучение роли полиморфизмов гена SLC44A2 в иммунных и сосудистых заболеваниях.
  • Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC44A2 как биомаркера и терапевтической мишени.
  • Создание моделей нокаута Slc44a2 для изучения его роли в PNH, тромбоэмболии и онкологии.


6. Источники


Заключение

Ген SLC44A2 Кодирует мембранный транспортер холина, играющий ключевую роль в метаболизме холина, синтезе фосфолипидов, нейротрансмиссии и метилировании.

Его сверхэкспрессия в LUAD и LUSC делает ген SLC44A2 потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью в онкологии.

Ассоциация гена SLC44A2 с антигеном PNH и полиморфизмом rs2288904 подчеркивает его значение в иммунных и сосудистых заболеваниях, таких как PNH и венозная тромбоэмболия.

Перспективы включают разработку ингибиторов SLC44A2 для онкологических применений и дальнейшее исследование его роли в воспалительных и метаболических процессах.