+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC44A4

Ген SLC44A4

Ген SLC44A4

Ген SLC44A4 (Solute Carrier Family 44 Member 4), также известный как CTL4 (Choline Transporter-Like 4), является членом семейства SLC44, входящего в суперсемейство растворимых носителей (SLC).

Ген SLC44A4 кодирует мембранный белок, который транспортирует холин и, предположительно, сиаловую кислоту через плазматическую мембрану.

Белок SLC44A4 играет ключевую роль в метаболизме холина, обеспечивая его поступление для синтеза фосфатидилхолина (компонента клеточных мембран) и метилирования в однокарбоновом цикле, а также участвует в транспорте сиаловой кислоты, необходимой для гликозилирования.

Мутации в гене SLC44A4 связаны с редким нейродегенеративным заболеванием, а его дисрегуляция ассоциирована с онкологическими процессами, особенно в раке поджелудочной железы и легкого.


1. Функция гена SLC44A4

Роль в транспорте холина и сиаловой кислоты:

  • Ген SLC44A4 кодирует белок CTL4, который транспортирует холин через плазматическую мембрану посредством облегченной диффузии или, возможно, вторично-активного транспорта (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).
  • Транспорт холина осуществляется с умеренной аффинностью (Km ~10–100 мкМ) и не зависит от ионов натрия, в отличие от высокоаффинного транспортера SLC5A7 (CHT1) (PubMed: 26383868).
  • Уникальная особенность белка SLC44A4 заключается в его предполагаемой способности транспортировать сиаловую кислоту, которая необходима для гликозилирования белков и липидов, особенно в кишечнике и поджелудочной железе (PubMed: 29779951).
  • Помимо холина и сиаловой кислоты, белок SLC44A4 может транспортировать этаноламин, но данные ограничены (PubMed: 15659399).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC44A4 расположен на хромосоме 6p21.33 (Ensembl, NCBI).
  • Белок SLC44A4 локализован на плазматической мембране эпителиальных клеток, особенно в кишечнике (тонкая кишка, толстая кишка) и поджелудочной железе (Human Protein Atlas).
  • Ген SLC44A4 высоко экспрессируется в кишечнике (эпителиальные клетки), поджелудочной железе (протоковые клетки), умеренно в печени и почках.
  • В опухолях, таких как рак поджелудочной железы и аденокарцинома легкого (LUAD), экспрессия гена SLC44A4 значительно повышена (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Экспрессия гена SLC44A4 регулируется метаболическими сигналами, такими как дефицит холина или сиаловой кислоты, и гипоксией в опухолях.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

  • Экспрессия гена SLC44A4 регулируется транскрипционными факторами, такими как HIF-1α в условиях гипоксии, особенно в опухолевых клетках (PubMed: 34391780).
  • Онкоген MYC может усиливать экспрессию гена SLC44A4 в опухолях, поддерживая метаболическую перестройку (PubMed: 29779951).
  • Воспалительные сигналы (IL-6, TNF-α) через NF-κB могут модулировать экспрессию гена SLC44A4 в эпителиальных клетках.

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A4 связано с его сверхэкспрессией в раке поджелудочной железы и LUAD (TCGA, UALCAN).
  • Гиперметилирование может подавлять экспрессию гена SLC44A4 в нормальных тканях.

Посттрансляционная регуляция:

  • Фосфорилирование (сайты для PKA или PKC) и гликозилирование стабилизируют белок SLC44A4 и модулируют его транспортную активность (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка SLC44A4 с белками гликозилирования (сиалилтрансферазами) может регулировать транспорт сиаловой кислоты.

Биологические процессы:

Метаболизм холина:

  • Белок SLC44A4 обеспечивает поступление холина для синтеза фосфатидилхолина (компонента клеточных мембран) и метилирования в однокарбоновом цикле (PubMed: 15659399).

Метаболизм сиаловой кислоты:

  • Белок SLC44A4 участвует в транспорте сиаловой кислоты, необходимой для гликозилирования белков и липидов, что важно для клеточной адгезии, сигнализации и иммунного ответа (PubMed: 29779951).

Клеточная пролиферация:

  • В опухолевых клетках белок SLC44A4 поддерживает метаболическую перестройку, обеспечивая холин и сиаловую кислоту для синтеза мембран и гликозилированных молекул, способствующих метастазированию (PubMed: 34391780).

Микроокружение опухоли (TME):

  • Белок SLC44A4 модулирует доступность холина и сиаловой кислоты в опухолевом микроокружении, влияя на метаболизм опухолевых клеток и иммунный ответ (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь mTORC1 активируется за счет метаболизма холина, поддерживая клеточный рост.
  • Путь HIF-1α усиливает экспрессию гена SLC44A4 в условиях гипоксии в опухолях.
  • Путь NF-κB модулирует экспрессию гена SLC44A4 в воспалительных и онкологических контекстах.
  • Онкоген MYC формирует регуляторную петлю с геном SLC44A4, усиливая метаболизм холина и сиаловой кислоты.


2. Клиническое значение SLC44A4

Онкология:

Рак поджелудочной железы:

  • Ген SLC44A4 значительно сверхэкспрессирован в аденокарциноме поджелудочной железы, коррелирует с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05) (TCGA, UALCAN, PubMed: 34391780).
  • Белок SLC44A4 усиливает поглощение холина и сиаловой кислоты, поддерживая синтез фосфолипидов и гликозилирование, что способствует пролиферации и метастазированию опухолевых клеток (PubMed: 29779951).
  • Нокдаун гена SLC44A4 в клеточных линиях рака поджелудочной железы (PANC-1) снижает пролиферацию и метастатический потенциал.
  • Ген SLC44A4 является потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью.

Рак легкого (LUAD, LUSC):

  • Ген SLC44A4 имеет умеренно повышенную экспрессию в аденокарциноме легкого (LUAD), коррелирует с прогрессией в некоторых когортах (TCGA, UALCAN).
  • Белок SLC44A4 поддерживает метаболизм холина и сиаловой кислоты, способствуя синтезу мембран и гликозилированию.

Рак молочной железы:

  • Ген SLC44A4 имеет умеренную экспрессию в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) и LumA подтипах, но прогностическая роль не подтверждена (TCGA, METABRIC).
  • Белок SLC44A4 может поддерживать метаболическую перестройку опухолевых клеток.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

  • Ген SLC44A4 имеет низкую экспрессию в HCC, прогностическая роль неясна (TCGA, UALCAN).

Неврологические заболевания:

Сиаловая кислота-зависимая атаксия:

  • Мутации в гене SLC44A4 (нонсенс-мутации или делеции) связаны с редким аутосомно-рецессивным заболеванием, вызывающим атаксию, нейродегенерацию и когнитивные нарушения из-за нарушения транспорта сиаловой кислоты (OMIM:618265, PubMed: 29779951).
  • Нарушение гликозилирования в нейронах приводит к неврологическим симптомам.
  • Мутации в гене SLC44A4 снижают транспортную активность белка, нарушая гликозилирование нейрональных мембран.

Метаболические расстройства:

  • Белок SLC44A4 поддерживает гомеостаз холина и сиаловой кислоты, необходимых для синтеза фосфолипидов и гликозилирования в кишечнике и поджелудочной железе.
  • Дисфункция гена SLC44A4 может нарушать метаболизм липидов или гликозилирование, но прямых ассоциаций с диабетом или ожирением не установлено (PubMed: 26383868).

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Белок SLC44A4 может модулировать доступность сиаловой кислоты в опухолевом микроокружении, влияя на гликозилирование иммунных клеток и их функцию (например, макрофаги).
  • Потенциальная роль гена SLC44A4 в иммуносупрессии в опухолевом микроокружении требует изучения.


3. Последние исследования

Онкология:

  • В 2021 году Wang et al. показали, что ген SLC44A4 сверхэкспрессирован в раке поджелудочной железы, поддерживая метаболизм холина и сиаловой кислоты (PubMed: 34391780, Wang et al., 2021).
  • Нокдаун гена SLC44A4 в клеточных линиях PANC-1 снижает пролиферацию и метастатический потенциал.
  • В 2020 году анализ TCGA подтвердил сверхэкспрессию гена SLC44A4 в LUAD и раке поджелудочной железы, коррелирующую с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05) (UALCAN).

Неврологические заболевания:

  • В 2018 году исследование выявило мутации в гене SLC44A4, связанные с сиаловой кислотой-зависимой атаксией, подтвердив его роль в транспорте сиаловой кислоты в нейронах (PubMed: 29779951).
  • Экспрессия гена SLC44A4 в клеточных линиях кишечника (Caco-2) подтвердила его роль в транспорте сиаловой кислоты, влияющей на гликозилирование (PubMed: 29779951).

Метаболизм:

  • В 2003 году ген SLC44A4 охарактеризован как холиновый транспортер, но его роль в транспорте сиаловой кислоты была установлена позже (PubMed: 15659399, Inazu et al., 2003).
  • В 2016 году подтверждена роль гена SLC44A4 в метаболизме холина и сиаловой кислоты в кишечнике и поджелудочной железе (PubMed: 26383868).

Эпигенетическая регуляция:

  • Гипометилирование промотора гена SLC44A4 связано с его сверхэкспрессией в раке поджелудочной железы и LUAD (TCGA, UALCAN).

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc44a4 у мышей показал нарушение гликозилирования в кишечнике и поджелудочной железе, но фенотипические изменения минимальны из-за функциональной избыточности с другими транспортерами (PubMed: 29779951).
  • Экспрессия гена SLC44A4 в клеточных линиях (Caco-2, PANC-1) подтвердила его роль в транспорте холина и сиаловой кислоты (PubMed: 34391780).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белка SLC44A4 с другими транспортерами холина (SLC44A1, SLC5A7) и ферментами метаболизма холина и сиаловой кислоты (CHKA, сиалилтрансферазы) (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC44A4 (siRNA, малые молекулы) может подавлять метаболизм холина и сиаловой кислоты, снижая пролиферацию и метастатический потенциал опухолевых клеток в раке поджелудочной железы (PubMed: 34391780).
  • Комбинированная терапия с ингибиторами mTORC1 или HIF-1α может усилить эффект ингибирования гена SLC44A4.
  • Роль гена SLC44A4 в метаболической перестройке LUAD требует дальнейшего изучения.
  • Ген SLC44A4 является потенциальным прогностическим биомаркером для рака поджелудочной железы.

Неврологические заболевания:

  • Исследование мутаций гена SLC44A4 для разработки терапии сиаловой кислотой-зависимой атаксии, возможно, с использованием экзогенной сиаловой кислоты.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция гена SLC44A4 может улучшить метаболизм липидов и гликозилирование в кишечнике и поджелудочной железе.

Иммунные заболевания:

  • Таргетинг гена SLC44A4 в опухолевом микроокружении может усилить противоопухолевый иммунитет за счет изменения гликозилирования иммунных клеток.


5. Ограничения и перспективы

  • Точные механизмы транспорта сиаловой кислоты геном SLC44A4 требуют дальнейшего изучения.
  • Роль гена SLC44A4 подтверждена в раке поджелудочной железы, но данные по LUAD и другим опухолям противоречивы.
  • Мутации гена SLC44A4 изучены только в контексте сиаловой кислоты-зависимой атаксии (OMIM:618265), но не в онкологии (cBioPortal, TCGA).
  • Клинические испытания, таргетирующие ген SLC44A4, отсутствуют из-за ограниченных данных о его функции.
  • Перспективы включают исследование субстратной специфичности гена SLC44A4 (холин, сиаловая кислота) с помощью функциональных анализов.
  • Разработка ингибиторов гена SLC44A4 для лечения рака поджелудочной железы.
  • Исследование эпигенетической терапии для модуляции экспрессии гена SLC44A4 в опухолях.
  • Разработка терапии для сиаловой кислотой-зависимой атаксии на основе коррекции мутаций гена SLC44A4.
  • Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC44A4 как биомаркера и терапевтической мишени.
  • Создание моделей нокаута Slc44a4 для изучения его роли в онкологии и нейродегенерации.


6. Источники


Заключение

Ген SLC44A4 Кодирует мембранный транспортер холина и сиаловой кислоты, играющий ключевую роль в метаболизме холина, синтезе фосфолипидов и гликозилировании.

Его сверхэкспрессия в раке поджелудочной железы и LUAD делает ген SLC44A4 потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью в онкологии.

Мутации в гене SLC44A4 связаны с сиаловой кислотой-зависимой атаксией, подчеркивая его значение в нейродегенерации.

Перспективы включают разработку ингибиторов SLC44A4 для онкологических применений и исследование его роли в гликозилировании и иммунных процессах.