Гены семейства SLC45

Гены семейства SLC45 (Solute Carrier Family 45) - Кодируют мембранные белки, предположительно функционирующие как Н⁺-зависимые транспортеры сахаров и других субстратов.

Семейство SLC45 включает четыре гена: SLC45A1, SLC45A2, SLC45A3 и SLC45A4, которые участвуют в метаболизме углеводов, синтезе меланина, синтезе γ-аминомасляной кислоты (GABA) и регуляции осмотического давления.

1. Общая характеристика семейства SLC45

Гены семейства SLC45 кодируют Н⁺-зависимые котранспортеры сахаров, транспортирующие моносахариды, включая глюкозу и фруктозу, и дисахариды, такие как сахароза, через плазматические или органелльные мембраны.
Белки семейства SLC45 используют градиент протонов для вторично-активного транспорта, в отличие от натрий-зависимых транспортеров семейства SLC5 или пассивных транспортеров SLC2 (GLUT).
Гены семейства SLC45 имеют гомологи у всех позвоночных, а также в растениях, включая сахарозные транспортеры Arabidopsis thaliana, грибах, бактериях и беспозвоночных, таких как Drosophila.
Белки семейства SLC45 содержат 12 трансмембранных доменов с внутриклеточными N- и C-концами, что характерно для транспортеров сахаров.
Экспрессия генов семейства SLC45 варьирует - ген SLC45A1 преимущественно экспрессируется в мозге, SLC45A2 в меланоцитах, SLC45A3 в простате, а SLC45A4 в различных тканях, включая поджелудочную железу и яичники.
Гены семейства SLC45 участвуют в метаболизме углеводов, регуляции осмотического давления, синтезе меланина через ген SLC45A2 и синтезе GABA через ген SLC45A4.
Сверхэкспрессия генов SLC45A3 и SLC45A4 связана с прогрессией опухолей и плохим прогнозом в раке поджелудочной железы, яичников и простаты.
Мутации в генах SLC45A1 и SLC45A2 ассоциированы с неврологическими расстройствами и окулокутанным альбинизмом IV типа соответственно.

2. SLC45A1

Функция:

Ген SLC45A1, ранее известный как DNB5, кодирует Н⁺-зависимый транспортер сахаров, способный транспортировать моносахариды, такие как глюкоза, и дисахариды, включая сахарозу, через плазматическую мембрану.
В мозге ген SLC45A1 участвует в регуляции гомеостаза глюкозы, особенно в условиях гиперкапнии, связанной с повышенным уровнем CO₂.
Белок SLC45A1 локализован в плазматической мембране нейронов и глиальных клеток, преимущественно в заднем мозге.
Ген SLC45A1 экспрессируется высоко в фетальном мозге и почках, умеренно в сердце, мышцах и почках взрослых, с низкой экспрессией в опухолях.
Регуляция гена SLC45A1 осуществляется через гиперкапнию и метаболический стресс, возможно, посредством фактора HIF-1α.
Ген SLC45A1 поддерживает глюкозный гомеостаз в мозге и энергетический метаболизм нейронов.

Клиническое значение:

Неврологические расстройства:

Редкие мутации в гене SLC45A1 связаны с интеллектуальной инвалидностью и эпилепсией, подобно мутациям в гене SLC2A1 (GLUT1).
Нарушение транспорта глюкозы белком SLC45A1 в нейронах вызывает энергетический дефицит, приводящий к неврологическим симптомам.

Онкология:

Ген SLC45A1 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве опухолей по данным баз TCGA и UALCAN.
Ограниченные данные указывают на потенциальную роль гена SLC45A1 как биомаркера в нейробластоме, но подтверждений недостаточно.

Метаболизм:

Ген SLC45A1 регулирует гомеостаз глюкозы в мозге, но его связь с системными метаболическими расстройствами, такими как диабет, не установлена.

Последние исследования:

В 2002 году Shimokawa et al. идентифицировали ген SLC45A1 как Н⁺-зависимый транспортер сахаров в мозге крыс, регулируемый гиперкапнией (Shimokawa et al., 2002).
В 2014 году анализ в рекомбинантных дрожжевых системах подтвердил способность белка SLC45A1 транспортировать глюкозу и сахарозу (Guide to Pharmacology, 2014).
Ограниченные данные о роли гена SLC45A1 в онкологии или метаболических заболеваниях требуют дальнейших исследований.

3. SLC45A2

Функция:

Ген SLC45A2, ранее известный как AIM1 или MATP, кодирует транспортер, регулирующий pH меланиносом в меланоцитах с использованием протонного градиента.
Белок SLC45A2 транспортирует сахарные молекулы, включая глюкозу и сахарозу, в цитоплазму, поддерживая осмотический потенциал меланиносом.
Белок SLC45A2 локализован в мембране меланиносом в меланоцитах кожи и пигментированного слоя сетчатки.
Ген SLC45A2 экспрессируется высоко в меланоцитах, отсутствует в других тканях, таких как мозг, сердце или печень, и демонстрирует сниженную экспрессию в меланомах.
Транскрипционная регуляция гена SLC45A2 осуществляется факторами, связанными с синтезом меланина, такими как MITF.
Эпигенетическая регуляция гена SLC45A2 связана с гипометилированием промотора в меланоцитах.
Белок SLC45A2 регулирует pH меланиносом, обеспечивая связывание меди с апо-тирозиназой для активации тирозиназы, необходимой для синтеза меланина.
Белок SLC45A2 подавляет инвазивные фенотипы, взаимодействуя с актиновым цитоскелетом.

Клиническое значение:

Окулокутанный альбинизм IV типа (OCA4):

Около 80 мутаций в гене SLC45A2, гомозиготных или компаунд-гетерозиготных, вызывают OCA4, приводя к снижению активности тирозиназы из-за ацидификации меланиносом.
OCA4 распространено в турецкой популяции, реже встречается у кавказцев и африканцев.
Нарушение пигментации кожи, волос и глаз, вызванное мутациями гена SLC45A2, повышает риск меланомы.

Онкология:

Меланома:

Ген SLC45A2 демонстрирует сниженную экспрессию в меланомах в 80% случаев по данным TCGA.
Белок SLC45A2 действует как супрессор опухоли, подавляя ремоделирование цитоскелета.
Ген SLC45A2 может быть иммунной мишенью для терапии меланомы благодаря высокой селективности.

Рак простаты:

Ген SLC45A2 демонстрирует сниженную экспрессию в первичных и метастатических опухолях простаты.
Белок SLC45A2 подавляет инвазию, взаимодействуя с актиновым цитоскелетом.

Другие заболевания:

В одной семье взрослые братья и сестры с мутациями гена SLC45A2 имели врожденную нейтропению, переходящую в болезнь Крона.

Последние исследования:

В 2017 году Park et al. показали, что ген SLC45A2 может быть мишенью для иммунотерапии меланомы с высокой селективностью (Park et al., 2017).
В 2017 году Hafner et al. подтвердили роль гена SLC45A2 как супрессора инвазии в раке простаты за счет регуляции цитоскелета (Hafner et al., 2017).
В 2014 году исследование в Doberman pinscher выявило частичную делецию гена SLC45A2, вызывающую OCA4 (PubMed ID: 23506898).

4. SLC45A3

Функция:

Ген SLC45A3, ранее известный как prostein, кодирует Н⁺-зависимый транспортер сахаров, включая глюкозу и сахарозу, предположительно участвующий в метаболизме углеводов в простате.
Белок SLC45A3 локализован в плазматической мембране клеток простаты, как нормальных, так и опухолевых.
Ген SLC45A3 экспрессируется высоко в простате, как в нормальной, так и в раковой ткани, и чувствителен к андрогенам.
Ген SLC45A3 отсутствует в мозге, сердце, толстой кишке или печени.
Транскрипционная регуляция гена SLC45A3 усиливается андрогенами через рецептор андрогенов в клеточной линии LNCaP.
Данные об эпигенетической регуляции гена SLC45A3 ограничены.
Ген SLC45A3 регулирует метаболизм глюкозы в простате, поддерживая энергетический метаболизм и, возможно, секреторную функцию.

Клиническое значение:

Онкология:

Рак простаты:

Ген SLC45A3 демонстрирует сверхэкспрессию в раке простаты, особенно в андроген-чувствительных опухолях.
Белок SLC45A3 поддерживает метаболизм глюкозы, способствуя пролиферации опухолевых клеток.
Ген SLC45A3 является потенциальным биомаркером для диагностики рака простаты, особенно в сочетании с простат-специфическим антигеном (PSA).

Метаболизм:

Связь гена SLC45A3 с метаболическими расстройствами не установлена.

Последние исследования:

В 2001 году Xu et al. идентифицировали ген SLC45A3 как простат-специфический белок, чувствительный к андрогенам (Xu et al., 2001).
В 2024 году исследования подтвердили роль гена SLC45A3 в метаболизме глюкозы в раке простаты, но механизмы остаются неясными (Nature, 2024).

5. SLC45A4

Функция:

Ген SLC45A4, также известный как CTL4, кодирует Н⁺-зависимый транспортер, который, помимо сахаров, таких как глюкоза и сахароза, транспортирует пуресцин через митохондриальную мембрану.
Транспорт пуресцина белком SLC45A4 способствует синтезу γ-аминомасляной кислоты (GABA) через путь аргинин/орнитин/пуресцин (AOP).
Белок SLC45A4 локализован в плазматической и митохондриальной мембранах в различных тканях, включая поджелудочную железу, яичники и эпителиальные клетки.
Ген SLC45A4 экспрессируется повсеместно, с высокой экспрессией в поджелудочной железе, яичниках и толстой кишке, и сверхэкспрессией в раке поджелудочной железы, яичников и TP53-мутированном раке.
Транскрипционная регуляция гена SLC45A4 осуществляется через HIF-1α в условиях гипоксии и, возможно, MYC в опухолях.
Эпигенетическая регуляция гена SLC45A4 связана с гипометилированием промотора, что коррелирует с сверхэкспрессией в раке яичников и поджелудочной железы.
Белок SLC45A4 поддерживает гликолиз в опухолевых клетках, обеспечивая глюкозу для синтеза АТФ и лактатного производства.
Белок SLC45A4 транспортирует пуресцин в митохондрии, способствуя синтезу GABA через AOP-путь, особенно в клетках, не экспрессирующих глутаматдекарбоксилазу (GAD).
В TP53-мутированном раке поджелудочной железы белок SLC45A4 предотвращает активацию аутофагии через ось AMPK/ULK1.

Клиническое значение:

Онкология:

Рак поджелудочной железы (PDA):

Ген SLC45A4 демонстрирует сверхэкспрессию в TP53-мутированном раке поджелудочной железы, коррелирующую с плохим прогнозом (HR=1.5, P<0.05).
Белок SLC45A4 усиливает гликолиз, увеличивая поглощение глюкозы и продукцию АТФ, а также подавляет аутофагию через ось AMPK/ULK1.
Нокдаун гена SLC45A4 с помощью shRNA в клеточной линии HPAF-II снижает пролиферацию и рост ксенотрансплантатов.
Ген SLC45A4 является потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью в TP53-мутированном раке поджелудочной железы.

Рак яичников (OC):

Ген SLC45A4 демонстрирует сверхэкспрессию в эпителиальном раке яичников, коррелирующую с рецидивами и плохим прогнозом (P<0.05).
Белок SLC45A4 усиливает гликолиз, поддерживая пролиферацию, инвазию и метастазирование.
Снижение экспрессии гена SLC45A4 подавляет поглощение глюкозы и экспрессию HIF-1α.
Ген SLC45A4 является потенциальной мишенью для терапии рака яичников.

Остеосаркома:

Повышенная экспрессия гена SLC45A4 связана с супрессией опухоли, что контрастирует с его ролью в раке поджелудочной железы и яичников.

Метаболизм:

Ген SLC45A4 транспортирует пуресцин в митохондрии, поддерживая синтез GABA через AOP-путь, особенно в нейронах среднего мозга и опухолевых клетках.
Ген SLC45A4 усиливает метаболическую перестройку в опухолях, обеспечивая глюкозу для гликолиза.

Иммунное значение:

Ген SLC45A4 связан с инфильтрацией иммунных клеток в микроокружение опухоли, влияя на иммуносупрессию в раке яичников.

Последние исследования:

В 2024 году Xu et al. показали, что нокдаун гена SLC45A4 в моделях рака яичников подавляет рост опухоли за счет снижения гликолиза и экспрессии HIF-1α (Xu et al., 2024).
В 2021 году Chen et al. подтвердили, что ген SLC45A4 предотвращает аутофагию в TP53-мутированном раке поджелудочной железы через ось AMPK/ULK1, делая его мишенью для терапии (Chen et al., 2021).
В 2024 году исследование выявило ген SLC45A4 как митохондриальный транспортер пуресцина, регулирующий синтез GABA через AOP-путь, что значимо для онкологии и неврологии (PMC11291067, 2024).

6. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC45A4 с помощью shRNA или малых молекул подавляет гликолиз и пролиферацию опухолевых клеток в раке поджелудочной железы и яичников.
Комбинированная терапия с ингибиторами HIF-1α или mTORC1 может усилить эффект ингибирования гена SLC45A4.
Высокая экспрессия гена SLC45A4 является прогностическим биомаркером для рака поджелудочной железы и яичников.
Ген SLC45A2 может быть мишенью для иммунотерапии меланомы благодаря высокой селективности в меланоцитах.
Восстановление экспрессии гена SLC45A2 подавляет инвазию в раке простаты.
Ген SLC45A3 является потенциальным биомаркером для диагностики рака простаты.

Неврологические расстройства:

Коррекция мутаций гена SLC45A1 может применяться для лечения интеллектуальной инвалидности и эпилепсии с использованием глюкозы или сахарозы.
Модуляция синтеза GABA через ген SLC45A4 может использоваться для лечения неврологических расстройств, связанных с дисбалансом AOP-пути.

Метаболические расстройства:

Модуляция гена SLC45A4 может регулировать гликолиз и метаболизм пуресцина в опухолях и нормальных тканях.

Пигментационные расстройства:

Коррекция мутаций гена SLC45A2 может применяться для лечения окулокутанного альбинизма IV типа или профилактики меланомы.

7. Ограничения и перспективы

Ограничения:

Ограниченные данные о функциональных субстратах генов SLC45A1 и SLC45A3 и их роли в онкологии.
Роль гена SLC45A4 в транспорте пуресцина подтверждена, но механизмы транспорта сахаров требуют уточнения.
Сниженная экспрессия гена SLC45A2 в меланомах ограничивает его терапевтический потенциал как мишени.
Отсутствие клинических испытаний, таргетирующих гены семейства SLC45, за исключением предварительных данных по гену SLC45A4 в раке поджелудочной железы и яичников.

Перспективы:

Исследование субстратной специфичности генов SLC45A1 и SLC45A3 в клеточных моделях.
Разработка ингибиторов гена SLC45A4 для лечения рака поджелудочной железы и яичников, возможно, в комбинации с ингибиторами гликолиза.
Изучение гена SLC45A2 как мишени для иммунотерапии меланомы.
Проведение клинических исследований для подтверждения генов семейства SLC45 как биомаркеров и терапевтических мишеней.
Создание моделей нокаута генов Slc45a1–a4 для изучения их ролей в онкологии, неврологии и метаболизме.

8. Источники

Заключение

Гены семейства SLC45 Кодируют Н⁺-зависимые транспортеры, играющие ключевую роль в метаболизме углеводов, синтезе меланина и GABA, а также регуляции осмотического давления.

Мутации в генах SLC45A1 и SLC45A2 ассоциированы с неврологическими расстройствами и окулокутанным альбинизмом IV типа, тогда как сверхэкспрессия генов SLC45A3 и SLC45A4 связана с прогрессией рака простаты, поджелудочной железы и яичников.

Ограниченные данные о субстратной специфичности и механизмах действия генов SLC45A1 и SLC45A3 подчеркивают необходимость дальнейших исследований их функциональных ролей.

Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC45A4 для лечения онкологических заболеваний, иммунотерапию на основе гена SLC45A2 для меланомы и создание моделей нокаута для изучения всех генов семейства SLC45.