Ген SLC45A4

Ген SLC45A4 (Solute Carrier Family 45 Member 4) - Кодирует мембранный белок, который выполняет функции Н⁺-зависимого транспортера сахаров, таких как глюкоза и сахароза, и митохондриального транспортера пуресцина, участвующего в синтезе γ-аминомасляной кислоты (GABA) через путь аргинин/орнитин/пуресцин.

Ген SLC45A4 играет важную роль в метаболической перестройке опухолевых клеток, особенно в гликолизе и регуляции аутофагии, а также в синтезе GABA, влияя на пролиферацию, инвазию и метастазирование в различных типах рака.

1. Функция гена SLC45A4

Роль в транспорте субстратов:

Ген SLC45A4 предположительно функционирует как Н⁺-зависимый котранспортер, транспортирующий моносахариды, такие как глюкоза и фруктоза, и дисахариды, такие как сахароза, через плазматическую мембрану, поддерживая гликолиз и энергетический метаболизм клеток (PubMed ID: 39363015).
Недавние исследования ставят под сомнение роль гена SLC45A4 как сахарного транспортера, так как добавление сахарозы не влияло на метаболиты гликолиза и цикла TCA в клеточных линиях A549 и H1299 (PMC11291067).
Ген SLC45A4 действует как митохондриальный транспортер пуресцина, обеспечивая его поступление в митохондрии для синтеза GABA через путь аргинин → орнитин → пуресцин → GABA (PubMed ID: 39363015, PMC11291067, bioRxiv).
Транспорт пуресцина и сахаров осуществляется с использованием градиента протонов, отличая ген SLC45A4 от натрий-зависимых (SLC5) и пассивных (SLC2) транспортеров.

Локализация и экспрессия:

Ген SLC45A4 локализован на хромосоме 8q24.3 (NCBI, Ensembl, ScienceDirect).
Белок SLC45A4 локализован в плазматической и митохондриальной мембранах в различных клетках, включая эпителиальные клетки поджелудочной железы, яичников, толстой кишки и нейроны среднего мозга (Human Protein Atlas, PMC11291067).
Ген SLC45A4 демонстрирует умеренную экспрессию в мозге, яичках, поджелудочной железе, яичниках, толстой кишке и отсутствует в легких, печени, мышцах, поджелудочной железе и селезенке (PubMed ID: 10521653, ScienceDirect).
Сверхэкспрессия гена SLC45A4 наблюдается в раке поджелудочной железы, особенно TP53-мутированном PDA, и раке яичников (эпителиальном, EOC), коррелируя с плохим прогнозом (PubMed ID: 39363015, PMC8459293, Nature).
В остеосаркоме экспрессия гена SLC45A4 ассоциирована с супрессией опухоли (PMC11291067).
Экспрессия гена SLC45A4 регулируется метаболическими сигналами, такими как гипоксия через HIF-1α, и онкогенами, такими как MYC и мутации TP53.

Регуляция:

Транскрипционная регуляция:

Экспрессия гена SLC45A4 усиливается в условиях гипоксии через HIF-1α, особенно в опухолевых клетках (PubMed ID: 39363015, Nature).
Потенциальная регуляция гена SLC45A4 онкогеном MYC или мутациями TP53, которые усиливают гликолиз в раке (PMC8459293).

Эпигенетическая регуляция:

Гипометилирование промотора гена SLC45A4 связано со сверхэкспрессией в раке поджелудочной железы и яичников (TCGA, UALCAN).

Посттрансляционная регуляция:

Фосфорилирование и гликозилирование могут модулировать транспортную активность белка SLC45A4, но данные ограничены (PubMed ID: 26383868).

Биологические процессы:

Ген SLC45A4 поддерживает гликолиз в опухолевых клетках, увеличивая поглощение глюкозы, продукцию лактата и синтез АТФ, особенно в TP53-мутированном PDA и раке яичников (PubMed ID: 39363015, PMC8459293, Nature).
Ген SLC45A4 транспортирует пуресцин в митохондрии, способствуя синтезу GABA через путь аргинин/орнитин/пуресцин, что влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток в опухолях и нормальных тканях (PubMed ID: 39363015, PMC11291067, bioRxiv).
Ген SLC45A4 подавляет аутофагию в TP53-мутированном PDA через ось AMPK/ULK1, поддерживая пролиферацию клеток за счет высокого уровня гликолиза (PubMed ID: 39363015, PMC8459293).
В раке яичников ген SLC45A4 способствует пролиферации, инвазии и метастазированию за счет усиления гликолиза и снижения экспрессии HIF-1α-зависимых генов (Nature).
Ген SLC45A4 может влиять на метаболизм глюкозы и GABA в микроокружении опухоли, модулируя иммунный ответ, хотя данные ограничены (PubMed ID: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

Путь HIF-1α регулирует экспрессию гена SLC45A4 в условиях гипоксии, усиливая гликолиз (Nature).
Ось AMPK/ULK1 подавляется геном SLC45A4, что снижает активацию аутофагии в TP53-мутированном PDA (PubMed ID: 39363015, PMC8459293).
Путь mTORC1 активируется за счет гликолиза, поддерживая клеточный рост.
Путь аргинин/орнитин/пуресцин регулирует синтез GABA через транспорт пуресцина геном SLC45A4 (PMC11291067).

2. Клиническое значение гена SLC45A4

Онкология:

Рак поджелудочной железы (PDA):

Ген SLC45A4 демонстрирует сверхэкспрессию в TP53-мутированном PDA, коррелируя с плохим прогнозом (HR=1.5, p<0.05) (PubMed ID: 39363015, PMC8459293).
Ген SLC45A4 усиливает гликолиз, увеличивая поглощение глюкозы, продукцию лактата и синтез АТФ, и подавляет аутофагию через ось AMPK/ULK1, способствуя пролиферации клеток.
Нокдаун гена SLC45A4 с помощью shRNA или CRISPR/Cas9 в клеточных линиях HPAF-II и MIA PaCa-2 снижает гликолиз, увеличивает аутофагию (накопление LC3b II, снижение p62) и подавляет рост ксенотрансплантатов у мышей (PMC8459293).
Ген SLC45A4 является потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью для TP53-мутированного PDA.
Ингибирование гена SLC45A4 может быть использовано в комбинации с ингибиторами гликолиза или mTORC1.

Рак яичников (OC):

Ген SLC45A4 демонстрирует сверхэкспрессию в эпителиальном раке яичников (EOC), коррелируя с рецидивами и плохим прогнозом (p<0.05) (Nature).
Ген SLC45A4 усиливает гликолиз, способствуя пролиферации, инвазии и метастазированию.
Нокдаун гена SLC45A4 с помощью shRNA в ксенотрансплантатах у мышей подавляет рост опухоли за счет снижения поглощения глюкозы и экспрессии HIF-1α-зависимых генов (Nature).
Ген SLC45A4 является потенциальной мишенью для терапии поздних стадий EOC.

Остеосаркома:

Повышенная экспрессия гена SLC45A4 связана с супрессией опухоли, что контрастирует с его онкогенной ролью в PDA и OC (PMC11291067).
Ген SLC45A4 является потенциальным биомаркером для благоприятного прогноза в остеосаркоме.

Другие виды рака:

Ген SLC45A4 демонстрирует низкую экспрессию в раке легкого, раке молочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме (TCGA, UALCAN).

Метаболические расстройства:

Ген SLC45A4 поддерживает гликолиз в опухолевых клетках и синтез GABA через путь аргинин/орнитин/пуресцин в нормальных тканях, таких как мозг, яичники и поджелудочная железа (PMC11291067).
Связь гена SLC45A4 с системными метаболическими расстройствами, такими как диабет, не установлена, но его роль в метаболизме полиаминов требует изучения.

Неврологические расстройства:

Ген SLC45A4 регулирует синтез GABA в нейронах среднего мозга через транспорт пуресцина, что может влиять на нейрональную сигнализацию (PMC11291067, Research with Rutgers).
Ген SLC45A4 имеет потенциальную роль в нейродегенеративных заболеваниях или эпилепсии, но данных недостаточно.

Иммунные заболевания:

Ген SLC45A4 может модулировать метаболизм GABA и глюкозы в микроокружении опухоли, влияя на иммунные клетки, такие как макрофаги, но данные ограничены (PubMed ID: 34391780).

3. Последние исследования

В 2021 году Chen et al. показали, что ген SLC45A4 сверхэкспрессирован в TP53-мутированном PDA, усиливает гликолиз и подавляет аутофагию через ось AMPK/ULK1, способствуя пролиферации (PubMed ID: 39363015, PMC8459293, PubMed ID: 34010493).
Нокдаун гена SLC45A4 снижает рост ксенотрансплантатов у мышей в моделях PDA.
В 2024 году Xu et al. продемонстрировали, что нокдаун гена SLC45A4 в моделях рака яичников подавляет рост опухоли за счет снижения гликолиза и экспрессии HIF-1α, подчеркивая его роль в метаболической перестройке (Nature).
В 2024 году исследование выявило противоположную роль гена SLC45A4 в остеосаркоме, где его экспрессия связана с супрессией опухоли (PMC11291067).
Исследования 2024 года с использованием стабильного изотопного мечения показали, что ген SLC45A4 является митохондриальным транспортером пуресцина, регулирующим синтез GABA через путь аргинин/орнитин/пуресцин, а не через глюкозный метаболизм GABA (<1% 13C-меченого GABA при использовании 13C6-глюкозы) (PubMed ID: 39363015, PMC11291067, bioRxiv).
Тесты с сахарозой в клеточных линиях A549 и H1299 не подтвердили ее метаболизм через ген SLC45A4, ставя под сомнение его роль как сахарного транспортера (PMC11291067).
Нокдаун гена SLC45A4 с помощью shRNA или CRISPR/Cas9 в клеточных линиях HPAF-II и MIA PaCa-2 (PDA) и моделях рака яичников подавляет рост опухоли за счет снижения гликолиза и активации аутофагии (PMC8459293, Nature).
Нокаут гена Slc45a4 у мышей не описан, что ограничивает понимание его физиологической роли.
Анализы STRING предполагают взаимодействие белка SLC45A4 с транспортерами глюкозы, такими как SLC2A1 и SLC5A1, и ферментами метаболизма полиаминов, такими как ODC1 и AGMAT (PubMed ID: 34391780).

4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC45A4 с помощью shRNA или малых молекул подавляет гликолиз и активирует аутофагию, снижая пролиферацию и рост опухоли в TP53-мутированном PDA (PMC8459293).
Комбинированная терапия с ингибиторами HIF-1α или mTORC1 может усилить эффект ингибирования гена SLC45A4 в PDA.
Высокая экспрессия гена SLC45A4 является прогностическим биомаркером для TP53-мутированного PDA.
Нокдаун гена SLC45A4 подавляет инвазию и метастазирование в раке яичников, делая его мишенью для терапии поздних стадий EOC (Nature).
Сверхэкспрессия гена SLC45A4 может служить биомаркером для прогнозирования рецидивов в раке яичников.
Усиление экспрессии гена SLC45A4 для супрессии опухоли в остеосаркоме.

Неврологические расстройства:

Модуляция гена SLC45A4 для регуляции синтеза GABA в нейронах, потенциально для лечения эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний (Research with Rutgers).

Метаболические расстройства:

Исследование роли гена SLC45A4 в метаболизме полиаминов и глюкозы для разработки терапий метаболических нарушений.

5. Ограничения и перспективы

Ограничения:

Роль гена SLC45A4 как сахарного транспортера оспаривается; его основная функция связана с транспортом пуресцина (PMC11291067).
Ген SLC45A4 имеет онкогенную роль в PDA и OC, но супрессорную в остеосаркоме, что указывает на контекст-зависимую функцию (PMC11291067).
Мутации гена SLC45A4 не идентифицированы в онкологических или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
Отсутствие клинических испытаний, таргетирующих ген SLC45A4, из-за ограниченных данных о механизмах.

Перспективы:

Исследование субстратной специфичности гена SLC45A4, включая пуресцин и сахара, в клеточных и митохондриальных моделях.
Разработка ингибиторов гена SLC45A4 для лечения PDA и OC, возможно, в комбинации с ингибиторами гликолиза.
Изучение роли гена SLC45A4 в синтезе GABA для неврологических применений.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC45A4 как биомаркера и мишени.
Создание моделей нокаута гена Slc45a4 для изучения его роли в онкологии и метаболизме.

6. Источники

Заключение

Ген SLC45A4 Кодирует Н⁺-зависимый транспортер, обеспечивающий транспорт пуресцина для синтеза GABA и, предположительно, сахаров для гликолиза, играя ключевую роль в метаболической перестройке опухолевых клеток.

Сверхэкспрессия гена SLC45A4 в TP53-мутированном раке поджелудочной железы и эпителиальном раке яичников связана с плохим прогнозом, тогда как в остеосаркоме он действует как супрессор опухоли.

Роль гена SLC45A4 в синтезе GABA подчеркивает его потенциал в неврологических расстройствах, таких как эпилепсия, хотя данных пока недостаточно.

Перспективы исследований включают разработку ингибиторов гена SLC45A4 для терапии рака, изучение его роли в метаболизме полиаминов и создание моделей нокаута для уточнения его функций в онкологии и метаболизме.