Семейство генов SLC46

Гены семейства SLC46

Семейство генов SLC46 (Solute Carrier Family 46) - Включает три гена: SLC46A1, SLC46A2 и SLC46A3, которые кодируют мембранные белки, принадлежащие к суперсемейству главных фасилитаторов (MFS).

Эти белки участвуют в транспорте различных субстратов через мембраны, включая фолаты (SLC46A1) и, предположительно, другие небольшие молекулы (SLC46A2, SLC46A3).

1. Общая характеристика семейства SLC46

Члены семейства SLC46 являются интегральными мембранными белками, относящимися к суперсемейству главных фасилитаторов, и содержат 11–12 трансмембранных доменов.
Гены семейства SLC46 транспортируют небольшие молекулы через плазматическую мембрану или мембраны органелл, таких как эндоплазматический ретикулум.
Ген SLC46A1 (PCFT) является хорошо охарактеризованным транспортером фолатов, тогда как функции генов SLC46A2 и SLC46A3 менее изучены (PubMed ID: 18676680).
Гены семейства SLC46 имеют ортологи у позвоночных, грибов и бактерий, что указывает на их эволюционную консервативность (PubMed ID: 18676680).
Белки семейства SLC46 содержат 11–12 α-спиральных трансмембранных доменов с гидрофобными участками, обеспечивающими взаимодействие с липидным бислоем (PubMed ID: 18676680, Wikipedia).
Ген SLC46A1 демонстрирует высокую экспрессию в тонком кишечнике, почках, печени и умеренную в других тканях.
Ген SLC46A2 демонстрирует низкую экспрессию, преимущественно в печени, почках, толстой кишке.
Ген SLC46A3 демонстрирует высокую экспрессию в печени, тонком кишечнике, почках и сверхэкспрессию в опухолях (TCGA, UALCAN).
Ген SLC46A1 критичен для всасывания фолатов, а ген SLC46A3 может быть связан с метаболизмом липидов или других субстратов в опухолях.
Ген SLC46A3 ассоциирован с прогрессией рака и резистентностью к антитело-лекарственным конъюгатам (ADC), тогда как роль генов SLC46A1 и SLC46A2 в онкологии менее ясна.
Мутации в гене SLC46A1 вызывают наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM), а ген SLC46A3 является потенциальным биомаркером в онкологии.

2. Ген SLC46A1

Функция:

Ген SLC46A1 (Proton-Coupled Folate Transporter, PCFT) кодирует Н⁺-зависимый транспортер фолатов, обеспечивающий их всасывание в тонком кишечнике и транспорт через мембраны в других тканях (PubMed ID: 18676680).
Ген SLC46A1 транспортирует фолаты, такие как фолиевая кислота и метотрексат, с высокой аффинностью при низком pH, используя градиент протонов (PubMed ID: 18676680).
Белок SLC46A1 локализован в плазматической мембране, преимущественно в апикальной мембране энтероцитов тонкого кишечника и почечных канальцев (Human Protein Atlas).
Ген SLC46A1 демонстрирует высокую экспрессию в тонком кишечнике, почках, печени и умеренную в плаценте, селезенке, легких.
Экспрессия гена SLC46A1 низкая в большинстве опухолей, но может быть повышена в некоторых типах рака, таких как рак легкого (TCGA, UALCAN).
Экспрессия гена SLC46A1 регулируется факторами, связанными с метаболизмом фолатов, такими как NRF2 и HNF4A (PubMed ID: 23934049).
Гипометилирование промотора гена SLC46A1 связано с его экспрессией в кишечнике (TCGA).
Ген SLC46A1 обеспечивает всасывание фолатов в кишечнике.
Ген SLC46A1 регулирует гомеостаз фолатов, необходимых для синтеза ДНК, метилирования и метаболизма аминокислот.

Клиническое значение:

Наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM):

Более 30 мутаций в гене SLC46A1 (миссенс, нонсенс) вызывают HFM, редкое аутосомно-рецессивное заболевание (OMIM:229050, PubMed ID: 18676680).
HFM проявляется мегалобластной анемией, неврологическими нарушениями, такими как судороги и задержка развития, и иммунодефицитом из-за дефицита фолатов.
Лечение HFM включает парентеральное введение фолатов, таких как 5-формилтетрагидрофолат.

Онкология:

Ген SLC46A1 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве опухолей, но повышена в некоторых типах рака легкого (LUAD) и рака поджелудочной железы (TCGA, UALCAN).
Ген SLC46A1 транспортирует метотрексат, используемый в химиотерапии, что делает его мишенью для оптимизации терапии (PubMed ID: 23934049).
Ген SLC46A1 является потенциальным биомаркером для оценки чувствительности к метотрексату.

Метаболизм:

Ген SLC46A1 регулирует системный гомеостаз фолатов, влияя на синтез ДНК и метилирование.

Последние исследования:

В 2006 году Zhao et al. идентифицировали ген SLC46A1 как ключевой транспортер фолатов, мутации которого вызывают HFM (PubMed ID: 18676680).
В 2013 году исследования подтвердили роль гена SLC46A1 в транспорте метотрексата, подчеркивая его значение в фармакокинетике (PubMed ID: 23934049).
В 2023 году анализ TCGA выявил умеренную экспрессию гена SLC46A1 в раке легкого, что может быть связано с метаболической перестройкой (UALCAN).

3. Ген SLC46A2

Функция:

Ген SLC46A2 (TSCOT, Thymic Stromal Cotransporter) кодирует предполагаемый транспортер небольших молекул, но его субстраты остаются неидентифицированными (PubMed ID: 10521653).
Ген SLC46A2 предположительно осуществляет Н⁺-зависимый транспорт, аналогичный гену SLC46A1, но точные субстраты, такие как фолаты, липиды или другие молекулы, не подтверждены.
Белок SLC46A2 локализован в плазматической мембране и, возможно, в эндоплазматическом ретикулуме в эпителиальных клетках (Human Protein Atlas).
Ген SLC46A2 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве тканей, с умеренной экспрессией в печени, почках, толстой кишке.
Экспрессия гена SLC46A2 низкая в опухолях, без значительных изменений (TCGA, UALCAN).
Данные о транскрипционной и эпигенетической регуляции гена SLC46A2 ограничены.
Возможная регуляция гена SLC46A2 через HIF-1α в условиях гипоксии, но не подтверждена.
Ген SLC46A2 потенциально участвует в транспорте метаболитов в эпителиальных клетках, но его роль неясна.
Ген SLC46A2 может быть связан с иммунной регуляцией в тимусе, учитывая его название (Thymic Stromal Cotransporter).

Клиническое значение:

Онкология:

Ген SLC46A2 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве опухолей, без значительных изменений в раке поджелудочной железы, яичников или печени (TCGA, UALCAN).
Роль гена SLC46A2 в онкологии, вероятно, минимальна из-за низкой экспрессии.

Метаболизм:

Ген SLC46A2 предположительно участвует в метаболизме небольших молекул, но субстраты не идентифицированы.

Иммунные заболевания:

Ген SLC46A2 имеет потенциальную роль в регуляции метаболизма в стромальных клетках тимуса, но данных недостаточно.

Последние исследования:

В 2000 году Kim et al. охарактеризовали ген SLC46A2 как предполагаемый транспортер в строме тимуса, но его функция остается неясной (PubMed ID: 10521653).
Ограниченные данные о роли гена SLC46A2 в онкологии или метаболизме; требуется дальнейшее изучение.

4. Ген SLC46A3

Функция:

Ген SLC46A3 (FKSG16) кодирует интегральный мембранный белок с 11 трансмембранными доменами, предположительно транспортирующий небольшие молекулы, такие как липиды или метаболиты, через плазматическую мембрану и эндоплазматический ретикулум (PubMed ID: 18676680, Wikipedia).
Ген SLC46A3 осуществляет Н⁺-зависимый транспорт, возможно, связанный с метаболизмом липидов или других субстратов, но точные субстраты не идентифицированы (PubMed ID: 23506898).
Белок SLC46A3 локализован в плазматической мембране и эндоплазматическом ретикулуме в эпителиальных клетках (Human Protein Atlas, Wikipedia).
Ген SLC46A3 демонстрирует высокую экспрессию в печени, тонком кишечнике, почках.
Сверхэкспрессия гена SLC46A3 наблюдается в раке поджелудочной железы, раке яичников, гепатоцеллюлярной карциноме (HCC) и раке молочной железы (TCGA, UALCAN).
Экспрессия гена SLC46A3 в нормальных тканях низкая, около 0.5x среднего уровня генов (Wikipedia).
Экспрессия гена SLC46A3 регулируется транскрипционными факторами MYC (matrix similarity 0.994), MIZ1, CDP и NF-Y, что усиливает экспрессию в опухолях (PubMed ID: 18676680, Wikipedia).
Гипометилирование промотора гена SLC46A3 связано со сверхэкспрессией в раке (TCGA, UALCAN).
Ген SLC46A3 транспортирует метаболиты, возможно, липиды, поддерживающие метаболическую перестройку в опухолях.
Ген SLC46A3 регулирует пролиферацию и метастазирование в раковых клетках.

Клиническое значение:

Онкология:

Рак поджелудочной железы:

Ген SLC46A3 демонстрирует сверхэкспрессию, коррелирующую с плохим прогнозом (HR>1, p<0.05) (TCGA, UALCAN).
Ген SLC46A3 усиливает метаболическую перестройку, поддерживая пролиферацию и резистентность к терапии.
Ген SLC46A3 является потенциальным биомаркером и мишенью для терапии.

Рак яичников:

Ген SLC46A3 демонстрирует повышенную экспрессию в эпителиальном раке яичников (EOC), связанную с рецидивами (PubMed ID: 39363015).
Ген SLC46A3 способствует инвазии и метастазированию.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC):

Ген SLC46A3 демонстрирует сверхэкспрессию, коррелирующую с прогрессией (TCGA).
Ген SLC46A3 регулирует метаболизм липидов, поддерживая рост опухоли.

Рак молочной железы:

Ген SLC46A3 демонстрирует повышенную экспрессию, особенно в тройном негативном раке молочной железы (TNBC) (TCGA, UALCAN).
Ген SLC46A3 ассоциирован с резистентностью к антитело-лекарственным конъюгатам (ADC) (Wikipedia).
Ген SLC46A3 является потенциальным прогностическим биомаркером.

Другие заболевания:

Ген SLC46A3 связан с папилломой, глиомой, ожирением и SARS-CoV (Wikipedia).

Метаболизм:

Ген SLC46A3 предположительно участвует в метаболизме липидов или других метаболитов в опухолях, но субстраты не уточнены.

Резистентность к терапии:

Сверхэкспрессия гена SLC46A3 связана с резистентностью к антитело-лекарственным конъюгатам, что делает его мишенью для преодоления резистентности (Wikipedia).

Последние исследования:

В 2023 году анализ TCGA выявил сверхэкспрессию гена SLC46A3 в раке поджелудочной железы, яичников и HCC, подчеркивая его роль как онкогена (UALCAN).
В 2024 году исследования показали, что ген SLC46A3 способствует резистентности к антитело-лекарственным конъюгатам в раке молочной железы, предлагая его как терапевтическую мишень (Wikipedia).
В 2024 году подтверждена роль гена SLC46A3 в метаболической перестройке опухолей, особенно в поддержании липидного метаболизма (PubMed ID: 39363015).

5. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

Ингибирование гена SLC46A3 с помощью shRNA или малых молекул для подавления метаболической перестройки и преодоления резистентности к антитело-лекарственным конъюгатам в раке поджелудочной железы, яичников, HCC и раке молочной железы.
Высокая экспрессия гена SLC46A3 является прогностическим биомаркером для плохого прогноза и резистентности к терапии.
Оптимизация доставки метотрексата в опухоли с высокой экспрессией гена SLC46A1, например, в раке легкого.

Метаболические расстройства:

Коррекция мутаций гена SLC46A1 для лечения наследственного дефицита всасывания фолатов с использованием аналогов фолатов.
Исследование роли гена SLC46A3 в метаболизме липидов для терапии ожирения.

Иммунные заболевания:

Изучение роли гена SLC46A2 в строме тимуса для регуляции иммунного ответа.

6. Ограничения и перспективы

Ограничения:

Функция и субстраты гена SLC46A2 не идентифицированы, что ограничивает понимание его роли.
Точные субстраты гена SLC46A3, такие как липиды или метаболиты, не установлены; его роль в онкологии контекст-зависима.
Отсутствие клинических испытаний, таргетирующих ген SLC46A3, несмотря на его потенциал как мишени.
Мутации генов SLC46A2 и SLC46A3 не охарактеризованы в онкологии или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).

Перспективы:

Идентификация субстратов генов SLC46A2 и SLC46A3 с использованием метаболомики и клеточных моделей.
Разработка ингибиторов гена SLC46A3 для преодоления резистентности к антитело-лекарственным конъюгатам и подавления роста опухолей.
Исследование гена SLC46A1 для оптимизации доставки метотрексата в онкологии.
Проведение клинических исследований для подтверждения гена SLC46A3 как биомаркера и терапевтической мишени.
Создание моделей нокаута генов Slc46a1–a3 для изучения их ролей в метаболизме и онкологии.

7. Источники

Заключение

Семейство SLC46 включает гены SLC46A1, SLC46A2 и SLC46A3, которые кодируют мембранные транспортеры, участвующие в метаболизме фолатов и, предположительно, других небольших молекул.

Ген SLC46A1 играет ключевую роль в всасывании фолатов, а его мутации вызывают наследственный дефицит всасывания фолатов, тогда как ген SLC46A3 ассоциирован с онкологическими процессами и резистентностью к терапии.

Функция гена SLC46A2 остается малоизученной, что ограничивает его клиническое значение.

Перспективы исследований включают идентификацию субстратов генов SLC46A2 и SLC46A3, разработку ингибиторов SLC46A3 для преодоления резистентности к терапии и оптимизацию доставки метотрексата через SLC46A1 в онкологии.