+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC46A1

Ген SLC46A1

Ген SLC46A1

Ген SLC46A1 (Solute Carrier Family 46 Member 1) - Кодирует белок PCFT (Proton-Coupled Folate Transporter), который функционирует как Н⁺-зависимый транспортер фолатов и антифолатов через плазматическую мембрану.

Ген SLC46A1, также известный как PCFT, является членом семейства SLC46 и играет ключевую роль в метаболизме фолатов, необходимых для синтеза ДНК, метилирования и метаболизма аминокислот.


1. Функция гена SLC46A1

Роль в транспорте фолатов:

  • Ген SLC46A1 кодирует белок PCFT, который транспортирует фолаты, включая фолиевую кислоту и 5-метилтетрагидрофолат, а также антифолаты, такие как метотрексат и пеметрексед, через плазматическую мембрану, используя градиент протонов для вторично-активного транспорта (PubMed: 18676680).
  • Транспорт белка PCFT наиболее эффективен при низком pH (5.5–6.5), что соответствует условиям в тонком кишечнике и опухолевом микроокружении (PubMed: 18676680).
  • Белок PCFT имеет высокую аффинность к фолатам (Km ~1–5 мкМ) и антифолатам, отличаясь от транспортера SLC19A1, который работает при нейтральном pH (PubMed: 23934049).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC46A1 расположен на хромосоме 17q11.2 (Ensembl, NCBI).
  • Белок PCFT локализован в плазматической мембране, преимущественно на апикальной мембране энтероцитов тонкого кишечника, проксимальных канальцев почек, эпителия хориоидального сплетения и гепатоцитов (Human Protein Atlas).
  • Высокая экспрессия гена SLC46A1 наблюдается в тонком кишечнике (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка), почках и печени.
  • Умеренная экспрессия гена SLC46A1 выявлена в плаценте, селезенке, легких и хориоидальном сплетении.
  • Низкая экспрессия гена SLC46A1 характерна для большинства опухолей, но повышена в аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы и раке яичников (UALCAN, TCGA).
  • Экспрессия гена SLC46A1 регулируется метаболическими сигналами, такими как дефицит фолатов, и условиями гипоксии в опухолевом микроокружении.

Регуляция:

  • Экспрессия гена SLC46A1 регулируется транскрипционными факторами NRF2 в ответ на окислительный стресс и HNF4A в гепатоцитах и энтероцитах (PubMed: 23934049).
  • В опухолях экспрессия гена SLC46A1 может усиливаться через HIF-1α в условиях гипоксии (PubMed: 34391780).
  • Гипометилирование промотора гена SLC46A1 связано с высокой экспрессией в кишечнике и некоторых опухолях (UALCAN, TCGA).
  • Гиперметилирование промотора гена SLC46A1 может подавлять экспрессию в тканях с низкой экспрессией.
  • Фосфорилирование (сайты для PKA, PKC) и гликозилирование (N-гликозилирование) стабилизируют белок PCFT и модулируют его транспортную активность (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка PCFT с другими мембранными белками, такими как SLC19A1, не подтверждено, но возможно.

Биологические процессы:

  • Ген SLC46A1 обеспечивает всасывание фолатов в тонком кишечнике, их реабсорбцию в почках и транспорт через гематоэнцефалический барьер, поддерживая синтез ДНК, метилирование и метаболизм аминокислот (PubMed: 18676680).
  • Белок PCFT транспортирует метотрексат и пеметрексед в клетки, что критично для химиотерапии лейкемий и солидных опухолей (PubMed: 23934049).
  • В опухолевом микроокружении с низким pH белок PCFT может усиливать доставку фолатов и антифолатов в опухолевые клетки, поддерживая их метаболическую перестройку (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь NRF2 регулирует экспрессию гена SLC46A1 в ответ на окислительный стресс, связанный с метаболизмом фолатов.
  • Путь HIF-1α усиливает экспрессию гена SLC46A1 в условиях гипоксии в опухолях.
  • Ген SLC46A1 поддерживает однокарбоновый метаболизм, влияя на метилирование и синтез пуринов/пиримидинов через фолатный цикл.


2. Клиническое значение SLC46A1

Наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM):

  • Мутации в гене SLC46A1, включая миссенс, нонсенс и делеции, вызывают наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM), редкое аутосомно-рецессивное заболевание (OMIM: 229050, PubMed: 18676680).
  • HFM характеризуется мегалобластной анемией из-за нарушения синтеза ДНК.
  • HFM проявляется неврологическими нарушениями, включая судороги и задержку развития, из-за дефицита фолатов в центральной нервной системе.
  • HFM вызывает иммунодефицит за счет снижения продукции антител.
  • Диагностика HFM включает определение низких уровней фолатов в сыворотке и спинномозговой жидкости, а также генетическое тестирование на мутации гена SLC46A1.
  • Лечение HFM основано на парентеральном введении 5-формилтетрагидрофолата (фолиновой кислоты) для обхода дефекта всасывания.
  • Ранняя диагностика и лечение HFM предотвращают тяжелые неврологические осложнения.

Онкология:

  • Экспрессия гена SLC46A1 низкая в большинстве опухолей, но умеренно повышена в аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы и раке яичников (UALCAN, TCGA).
  • Высокая экспрессия гена SLC46A1 наблюдается в опухолевых клетках с низким pH в опухолевом микроокружении.
  • Белок PCFT транспортирует антифолаты, такие как метотрексат и пеметрексед, используемые в химиотерапии лейкемий, рака легкого и мезотелиомы (PubMed: 23934049).
  • Ген SLC46A1 может способствовать метаболической перестройке опухолевых клеток за счет доставки фолатов для синтеза ДНК и метилирования.
  • Ген SLC46A1 является потенциальным биомаркером для оценки чувствительности к антифолатам.
  • Таргетинг гена SLC46A1 может оптимизировать доставку метотрексата или пеметрекседа в опухоли.
  • Мутации или низкая экспрессия гена SLC46A1 могут быть связаны с резистентностью к антифолатам.

Метаболические расстройства:

  • Ген SLC46A1 критичен для системного гомеостаза фолатов, влияя на синтез ДНК, метилирование и метаболизм аминокислот.
  • Дисфункция гена SLC46A1 приводит к системному дефициту фолатов, но связь с диабетом или ожирением не установлена.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Дефицит фолатов из-за мутаций гена SLC46A1 может вызывать иммунодефицит, связанный с HFM, но роль в воспалительных процессах не изучена.
  • Потенциальное влияние гена SLC46A1 на метаболизм иммунных клеток в опухолевом микроокружении требует исследования.


3. Последние исследования

Наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM):

  • Zhao et al. (2006) идентифицировали ген SLC46A1 как ключевой транспортер фолатов, мутации которого вызывают HFM, нарушая транспорт фолатов при низком pH (PubMed: 18676680).
  • Исследование 2018 года подтвердило роль гена SLC46A1 в транспорте фолатов через гематоэнцефалический барьер, объясняя неврологические симптомы HFM (PubMed: 29779951).

Онкология:

  • Diop-Bove et al. (2013) показали, что белок PCFT транспортирует метотрексат и пеметрексед, подчеркивая значение гена SLC46A1 в фармакокинетике антифолатов для лечения рака легкого и лейкемий (PubMed: 23934049).
  • Анализ TCGA (2023) выявил умеренную экспрессию гена SLC46A1 в аденокарциноме легкого и раке поджелудочной железы, что может быть связано с метаболической перестройкой в опухолевом микроокружении (UALCAN).
  • Низкий pH в опухолевом микроокружении усиливает транспорт антифолатов через белок PCFT, что может быть использовано для таргетной терапии.

Метаболизм:

  • Ген SLC46A1 охарактеризован как основной транспортер фолатов в кишечнике и почках, поддерживающий системный гомеостаз фолатов (PubMed: 18676680).
  • Исследования с использованием стабильного изотопного мечения подтвердили роль гена SLC46A1 в транспорте фолатов для однокарбонового метаболизма (PubMed: 23934049).

Модели животных и эксперименты:

  • Нокаут гена Slc46a1 у мышей приводит к фенотипу HFM, включая мегалобластную анемию и неврологические нарушения, подтверждая его критическую роль в метаболизме фолатов (PubMed: 18676680).
  • Экспрессия гена SLC46A1 в клеточных линиях, таких как Caco-2 и HEK293, подтвердила его Н⁺-зависимую активность при низком pH (PubMed: 23934049).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING предполагают взаимодействие белка PCFT с другими фолатными транспортерами, такими как SLC19A1, и ферментами метаболизма фолатов, включая MTHFR и DHFR (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM):

  • Терапия HFM основана на парентеральном введении фолиновой кислоты (5-формилтетрагидрофолата) для обхода дефекта всасывания.
  • Генная терапия направлена на коррекцию мутаций гена SLC46A1 для восстановления транспорта фолатов, особенно для предотвращения неврологических осложнений.
  • Диагностика HFM включает генетическое тестирование на мутации гена SLC46A1 для раннего выявления.

Онкология:

  • Усиление экспрессии гена SLC46A1 в опухолях, таких как аденокарцинома легкого, может повысить доставку метотрексата или пеметрекседа.
  • Разработка аналогов антифолатов, оптимизированных для транспорта через белок PCFT при низком pH опухолевого микроокружения.
  • Экспрессия гена SLC46A1 может служить биомаркером для предсказания чувствительности к антифолатам в раке легкого и других опухолях.
  • Исследование мутаций или низкой экспрессии гена SLC46A1 как причин резистентности к антифолатам.

Метаболические расстройства:

  • Модуляция гена SLC46A1 может улучшить гомеостаз фолатов в условиях дефицита, потенциально для профилактики анемии или неврологических нарушений.


5. Ограничения и перспективы

  • Роль гена SLC46A1 в онкологии ограничена из-за низкой экспрессии в большинстве типов рака.
  • Мутации гена SLC46A1 хорошо изучены в HFM, но их роль в онкологии не подтверждена (cBioPortal, TCGA).
  • Ограниченное количество клинических исследований, таргетирующих ген SLC46A1 для онкологической терапии, несмотря на его значение в фармакокинетике антифолатов.
  • Исследование роли гена SLC46A1 в транспорте антифолатов в опухолевом микроокружении с низким pH может оптимизировать химиотерапию.
  • Разработка таргетных аналогов антифолатов, специфичных для белка PCFT, может повысить эффективность лечения аденокарциномы легкого и других опухолей.
  • Изучение эпигенетической регуляции гена SLC46A1 может усилить его экспрессию в опухолях.
  • Проведение клинических исследований необходимо для подтверждения гена SLC46A1 как биомаркера чувствительности к антифолатам.
  • Разработка генной терапии для коррекции мутаций гена SLC46A1 в HFM представляет перспективное направление.


6. Источники


Заключение

Ген SLC46A1 Кодирует белок PCFT, обеспечивающий Н⁺-зависимый транспорт фолатов и антифолатов, критически важный для метаболизма фолатов и химиотерапии.

Мутации гена SLC46A1 вызывают наследственный дефицит всасывания фолатов (HFM), проявляющийся мегалобластной анемией, неврологическими нарушениями и иммунодефицитом, что подчеркивает его клиническое значение.

В онкологии ген SLC46A1 играет роль в доставке антифолатов, таких как метотрексат и пеметрексед, особенно в опухолях с низким pH, и может служить биомаркером чувствительности к терапии.

Перспективы исследований включают разработку таргетных аналогов антифолатов, оптимизацию генной терапии для HFM и изучение эпигенетической регуляции гена SLC46A1 для усиления его экспрессии в опухолях.