+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Семейство генов SLC47

Семейство генов SLC47

Семейство генов SLC47

Семейство генов SLC47 - Кодирует белки MATE1 и MATE2, известные как мультидозовые и токсиноэкструзионные транспортеры (MATE), участвующие в выведении катионных лекарств, токсинов и эндогенных метаболитов.

Гены SLC47A1 и SLC47A2 относятся к суперсемейству главных фасилитаторов и играют ключевую роль в фармакокинетике, особенно в почках и печени, используя градиент протонов для активного транспорта.


1. Функция генов SLC47

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген SLC47A1 кодирует белок MATE1, локализованный на апикальной мембране гепатоцитов в желчных канальцах и проксимальных канальцев почек (PubMed: 18676680).
  • Белок MATE1 транспортирует катионные и цвиттерионные субстраты, такие как метформин, креатинин, гуанидин, прокайнамид, циметидин и эндогенные метаболиты, включая тиамин и N-метилникотинамид (PubMed: 18676680).
  • Белок MATE1 использует градиент H⁺ для выведения субстратов в мочу или желчь, работая как антипортер H⁺:субстрат (PubMed: 18676680).
  • Ген SLC47A2 кодирует белок MATE2/MATE2-K, преимущественно экспрессируемый в почках на апикальной мембране проксимальных канальцев (PubMed: 20858707).
  • Белок MATE2/MATE2-K транспортирует катионные лекарства, такие как метформин, окалиплатин, цисплатин, тетраэтиламмоний, и другие субстраты (PubMed: 20858707).
  • Белок MATE2-K является почечным изоформом, специфичным для выведения катионных лекарств в мочу (PubMed: 20858707).
  • Белки MATE1 и MATE2 взаимодействуют с транспортерами SLC22, такими как OCT1 и OCT2, обеспечивая поглощение катионов в клетки, в то время как MATE1/2 выводят их, обеспечивая трансклеточный транспорт (PubMed: 23506898).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC47A1 расположен на хромосоме 17p11.2 (Ensembl, NCBI).
  • Ген SLC47A2 расположен на хромосоме 17p11.2, рядом с SLC47A1, что указывает на генную дупликацию (Ensembl, NCBI).
  • Белок MATE1 локализован на апикальной мембране гепатоцитов и проксимальных канальцев почек, а также обнаружен в скелетных мышцах, надпочечниках и яичках (Human Protein Atlas).
  • Белок MATE2 преимущественно локализован на апикальной мембране проксимальных канальцев почек, с низкой экспрессией в других тканях (Human Protein Atlas).
  • Ген SLC47A1 имеет высокую экспрессию в печени и почках, умеренную — в надпочечниках и скелетных мышцах.
  • Ген SLC47A2 демонстрирует высокую экспрессию в почках и низкую в других тканях.
  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 имеют низкую экспрессию в большинстве опухолей, включая рак поджелудочной железы, яичников, гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы, за исключением умеренной экспрессии SLC47A1 в гепатоцеллюлярной карциноме (UALCAN, TCGA).
  • Экспрессия генов SLC47A1 и SLC47A2 регулируется метаболическими и фармакологическими факторами, включая ингибиторы, такие как циметидин и пириметамин.

Регуляция:

  • Ген SLC47A1 регулируется транскрипционными факторами HNF4α и NRF2, связанными с метаболизмом ксенобиотиков и стрессовыми ответами (PubMed: 26397862).
  • Ген SLC47A2 регулируется факторами HNF1β и PXR, что связано с почечной экспрессией и выведением лекарств (PubMed: 20858707).
  • Гипометилирование промоторов генов SLC47A1 и SLC47A2 в печени и почках способствует их высокой экспрессии в этих тканях (UALCAN, TCGA).
  • Гиперметилирование промоторов генов SLC47A1 и SLC47A2 в опухолях, таких как рак яичников и поджелудочной железы, может снижать их экспрессию.
  • Фосфорилирование (сайты для PKA, PKC) может модулировать активность белков MATE1 и MATE2 (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белков MATE1 и MATE2 с лизосомальными белками или транспортерами, такими как SLC22A2/OCT2, влияет на их функцию.

Биологические процессы:

  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 участвуют в выведении эндогенных метаболитов, таких как креатинин и тиамин, и ксенобиотиков, поддерживая гомеостаз катионов в организме.
  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 играют ключевую роль в фармакокинетике метформина, обеспечивая его выведение через почки и печень (PubMed: 18676680).
  • Белки MATE1 и MATE2 обеспечивают выведение катионных лекарств, таких как цисплатин и окалиплатин, влияя на их токсичность и эффективность (PubMed: 20858707).
  • Взаимодействия белков MATE1 и MATE2 с ингибиторами, такими как циметидин, могут вызывать лекарственные взаимодействия, увеличивая концентрацию субстратов в плазме (PubMed: 20858707).
  • Роль генов SLC47A1 и SLC47A2 в опухолевом микроокружении минимальна из-за низкой экспрессии, но они могут влиять на выведение химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь NRF2 регулирует экспрессию гена SLC47A1 в ответ на окислительный стресс.
  • Пути PXR/CAR регулируют экспрессию генов SLC47A1 и SLC47A2 в контексте метаболизма ксенобиотиков.
  • Потенциальная связь генов SLC47A1 и SLC47A2 с путем PI3K/AKT может влиять на метаболизм метформина в диабете.


2. Клиническое значение SLC47

Онкология:

  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 имеют низкую экспрессию в большинстве опухолей, включая рак поджелудочной железы, яичников, гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы, за исключением умеренной экспрессии SLC47A1 в гепатоцеллюлярной карциноме (UALCAN, TCGA).
  • Дифференциальная экспрессия гена SLC47A1 наблюдается в раке поджелудочной железы по сравнению с нормальными тканями (p<0.05) (PMC8848431).
  • Белки MATE1 и MATE2 участвуют в выведении химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин и окалиплатин, что может влиять на их эффективность и токсичность в опухолевых клетках (PubMed: 20858707).
  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 могут играть роль в резистентности к платиновым препаратам за счет выведения их из клеток, но данные ограничены.
  • Ген SLC47A1 может быть прогностическим маркером в раке поджелудочной железы, но его значение ограничено из-за низкой экспрессии (PMC8848431).
  • Отсутствуют данные о роли гена SLC47A2 как биомаркера или терапевтической мишени в онкологии.

Метаболические расстройства:

  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 играют ключевую роль в фармакокинетике метформина, влияя на его клиренс и эффективность при лечении диабета 2 типа (PubMed: 18676680).
  • Белки MATE1 и MATE2 участвуют в выведении креатинина, что важно для оценки функции почек.
  • Полиморфизмы гена SLC47A1 (например, rs2289669) и гена SLC47A2 (например, rs12943590) связаны с вариабельностью ответа на метформин и риском побочных эффектов, таких как лактоацидоз (PubMed: 20858707).
  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 имеют потенциальную роль в лечении ожирения и неалкогольной жировой болезни печени за счет регуляции метаболизма ксенобиотиков (Frontiers 2024).

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Роль генов SLC47A1 и SLC47A2 в иммунной регуляции минимальна из-за низкой экспрессии в иммунных клетках.
  • Связь генов SLC47A1 и SLC47A2 с воспалительными процессами не установлена.

Фармакологические взаимодействия:

  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 являются мишенями для лекарственных взаимодействий; ингибиторы, такие как циметидин, пириметамин и долутегравир, могут снижать выведение метформина, увеличивая его концентрацию в плазме и риск токсичности (PubMed: 26397862).
  • Белки MATE1 и MATE2 важны для выведения цисплатина и окалиплатина, что влияет на их нефротоксичность и эффективность в онкологии (PubMed: 20858707).


3. Последние исследования

Фармакокинетика:

  • Исследования 2023 года подтвердили, что полиморфизмы гена SLC47A1 (rs2289669) и гена SLC47A2 (rs12943590) влияют на фармакокинетику метформина, изменяя его почечный клиренс и терапевтическую эффективность (PubMed: 26397862).
  • Исследования 2024 года подтвердили роль гена SLC47A1 в выведении окалиплатина, что может быть связано с резистентностью к химиотерапии в раке толстой кишки (PubMed: 39363015).

Онкология:

  • Анализ TCGA выявил дифференциальную экспрессию гена SLC47A1 в раке поджелудочной железы, но его прогностическое значение ограничено (p<0.05) (PMC8848431).
  • Отсутствуют данные о роли гена SLC47A2 в онкологии, за исключением потенциального участия в выведении платиновых препаратов.

Метаболизм:

  • Гены SLC47A1 и SLC47A2 участвуют в транспорте эндогенных метаболитов, таких как креатинин и тиамин, что важно для поддержания метаболического гомеостаза (PubMed: 18676680).
  • Исследования на моделях мышей с нокаутом гена Slc47a1 показали увеличение плазменной концентрации метформина и снижение его почечного клиренса (PubMed: 20858707).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING предполагают взаимодействие белков MATE1 и MATE2 с транспортерами SLC22A1 (OCT1), SLC22A2 (OCT2) и лизосомальными белками, что подтверждает их роль в трансклеточном транспорте катионов (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование генов SLC47A1 и SLC47A2 может повысить концентрацию платиновых препаратов, таких как цисплатин, в опухолевых клетках, что может преодолеть резистентность.
  • Ген SLC47A1 может служить биомаркером для оценки фармакокинетики химиотерапии в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы.

Метаболические расстройства:

  • Генотипирование полиморфизмов генов SLC47A1 и SLC47A2 может оптимизировать дозировку метформина и минимизировать побочные эффекты при лечении диабета.
  • Исследование роли генов SLC47A1 и SLC47A2 в метаболизме ксенобиотиков может способствовать лечению неалкогольной жировой болезни печени и ожирения (Frontiers 2024).

Фармакологические взаимодействия:

  • Разработка стратегий для минимизации лекарственных взаимодействий с ингибиторами генов SLC47A1 и SLC47A2, такими как циметидин и пириметамин, может улучшить безопасность метформина и платиновых препаратов.


5. Ограничения и перспективы

  • Низкая экспрессия генов SLC47A1 и SLC47A2 в опухолях ограничивает их роль в онкологии, за исключением выведения химиотерапевтических препаратов.
  • Хотя метформин и платиновые препараты хорошо изучены как субстраты, другие эндогенные субстраты белков MATE1 и MATE2 требуют идентификации.
  • Мутации генов SLC47A1 и SLC47A2 редко описаны в онкологии или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Ограниченное число клинических исследований таргетирует гены SLC47A1 и SLC47A2, несмотря на их фармакологическую значимость.
  • Идентификация новых субстратов генов SLC47A1 и SLC47A2 с использованием метаболомики может расширить понимание их роли в метаболизме.
  • Разработка ингибиторов генов SLC47A1 и SLC47A2 может повысить эффективность химиотерапии, такой как цисплатин, в онкологии.
  • Исследование полиморфизмов генов SLC47A1 и SLC47A2 в популяциях может способствовать персонализированной терапии диабета и онкологических заболеваний.
  • Проведение клинических исследований необходимо для оценки гена SLC47A1 как биомаркера в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы.
  • Создание моделей нокаута генов Slc47a1 и Slc47a2 у мышей может уточнить их роль в метаболизме и фармакокинетике.


6. Источники


Заключение

Семейство генов SLC47 Кодирует белки MATE1 и MATE2, которые играют ключевую роль в выведении катионных лекарств и эндогенных метаболитов, особенно метформина, через почки и печень.

Гены SLC47A1 и SLC47A2 имеют ограниченную роль в онкологии из-за низкой экспрессии в опухолях, но могут влиять на фармакокинетику химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин и окалиплатин.

Полиморфизмы этих генов значимы для персонализированной терапии диабета, а их взаимодействие с ингибиторами подчеркивает важность учета лекарственных взаимодействий.

Перспективы исследований включают идентификацию новых субстратов, разработку ингибиторов для повышения эффективности химиотерапии и создание нокаут-моделей для изучения их роли в метаболизме и фармакокинетике.