+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC47A1

Ген SLC47A1

Ген SLC47A1

Ген SLC47A1 - Кодирует белок MATE1, функционирующий как Н⁺-зависимый антипортер, обеспечивающий выведение катионных лекарств, токсинов и эндогенных метаболитов.

Ген SLC47A1, также известный как MATE1, играет ключевую роль в фармакокинетике препаратов, таких как метформин, цисплатин и окалиплатин, преимущественно в печени и почках.


1. Функция гена SLC47A1

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген SLC47A1 кодирует белок MATE1, который транспортирует катионные и цвиттерионные субстраты, включая лекарства, такие как метформин, цисплатин, окалиплатин, циметидин, прокайнамид, и эндогенные метаболиты, такие как креатинин, гуанидин, тиамин, N-метилникотинамид (PubMed: 18676680).
  • Белок MATE1 использует Н⁺-антипорт, где градиент протонов обеспечивает выведение субстратов из клеток в мочу в почках или желчь в печени (PubMed: 20858707).
  • Белок MATE1 работает в координации с транспортерами семейства SLC22, такими как OCT1 и OCT2, которые обеспечивают поглощение катионов в клетки, тогда как MATE1 отвечает за их экскрецию, формируя трансклеточный транспорт (PubMed: 23506898).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC47A1 расположен на хромосоме 17p11.2 (Ensembl, NCBI).
  • Белок MATE1 локализован на апикальной мембране гепатоцитов в желчных канальцах и проксимальных канальцев почек, а также обнаружен в скелетных мышцах, надпочечниках, яичках и поджелудочной железе (Human Protein Atlas).
  • Ген SLC47A1 демонстрирует высокую экспрессию в печени (гепатоциты) и почках (проксимальные канальцы).
  • Умеренная экспрессия гена SLC47A1 наблюдается в надпочечниках, скелетных мышцах и яичках.
  • Низкая экспрессия гена SLC47A1 выявлена в большинстве опухолей, за исключением умеренной экспрессии в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы (UALCAN, TCGA).
  • Экспрессия гена SLC47A1 регулируется метаболическими и фармакологическими сигналами, включая ингибиторы, такие как циметидин.

Регуляция:

  • Ген SLC47A1 регулируется транскрипционными факторами HNF4α в гепатоцитах и NRF2 в ответ на окислительный стресс (PubMed: 26397862).
  • Ген SLC47A1 потенциально регулируется через PXR и CAR, связанных с метаболизмом ксенобиотиков (PubMed: 20858707).
  • Гипометилирование промотора гена SLC47A1 связано с высокой экспрессией в печени и почках (UALCAN, TCGA).
  • Гиперметилирование промотора гена SLC47A1 в опухолях, таких как рак яичников и молочной железы, может снижать его экспрессию.
  • Фосфорилирование (сайты для PKA, PKC) и гликозилирование могут модулировать транспортную активность белка MATE1 (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка MATE1 с транспортерами SLC22A1 (OCT1) и SLC22A2 (OCT2) усиливает трансклеточный транспорт катионов.

Биологические процессы:

  • Ген SLC47A1 участвует в выведении эндогенных метаболитов, таких как креатинин и тиамин, поддерживая гомеостаз катионов (PubMed: 18676680).
  • Ген SLC47A1 играет ключевую роль в фармакокинетике метформина, обеспечивая его выведение через почки и печень (PubMed: 18676680).
  • Выведение катионных лекарств, таких как цисплатин, окалиплатин и циметидин, белком MATE1 влияет на их терапевтическую эффективность и токсичность (PubMed: 20858707).
  • Ингибиторы белка MATE1, такие как циметидин и пириметамин, могут вызывать лекарственные взаимодействия, увеличивая плазменную концентрацию субстратов (PubMed: 20858707).
  • Роль гена SLC47A1 в опухолевом микроокружении минимальна из-за низкой экспрессии в опухолях, но он может влиять на выведение химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин, в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь NRF2 регулирует экспрессию гена SLC47A1 в ответ на окислительный стресс.
  • Пути PXR и CAR участвуют в регуляции метаболизма ксенобиотиков для гена SLC47A1.
  • Путь PI3K/AKT потенциально влияет на метаболизм метформина в контексте диабета.


2. Клиническое значение SLC47A1

Онкология:

  • Ген SLC47A1 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве опухолей, включая рак яичников, молочной железы и легкого, но умеренно повышена в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы (UALCAN, TCGA).
  • Дифференциальная экспрессия гена SLC47A1 выявлена в раке поджелудочной железы по сравнению с нормальными тканями (p<0.05) (Источник).
  • Белок MATE1 участвует в выведении платиновых препаратов, таких как цисплатин и окалиплатин, что может способствовать резистентности к химиотерапии за счет снижения их внутриклеточной концентрации (PubMed: 20858707).
  • В гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы ген SLC47A1 может поддерживать метаболическую перестройку опухолевых клеток через выведение метаболитов.
  • Ген SLC47A1 является потенциальным прогностическим биомаркером в раке поджелудочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме, хотя его значение ограничено из-за низкой экспрессии.
  • Таргетинг гена SLC47A1 может повысить эффективность платиновых препаратов путем ингибирования белка MATE1 для увеличения внутриклеточной концентрации цисплатина.

Метаболические расстройства:

  • Ген SLC47A1 критичен для выведения метформина через почки и печень при лечении диабета 2 типа.
  • Белок MATE1 участвует в выведении креатинина, что важно для оценки функции почек.
  • Полиморфизмы гена SLC47A1, такие как rs2289669, связаны с вариабельностью ответа на метформин, включая его эффективность и риск побочных эффектов, таких как лактоацидоз (PubMed: 20858707).
  • Ген SLC47A1 имеет потенциальную роль в лечении неалкогольной жировой болезни печени и ожирения за счет регуляции метаболизма ксенобиотиков (Источник).

Фармакологические взаимодействия:

  • Ингибиторы белка MATE1, такие как циметидин, пириметамин и долутегравир, могут увеличивать плазменную концентрацию метформина, повышая риск токсичности (PubMed: 26397862).
  • Влияние белка MATE1 на выведение цисплатина и окалиплатина может увеличивать их нефротоксичность.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Роль гена SLC47A1 в иммунной регуляции минимальна из-за низкой экспрессии в иммунных клетках.
  • Связь гена SLC47A1 с воспалительными процессами не установлена.


3. Последние исследования

Фармакокинетика:

  • Исследования 2015 года подтвердили, что полиморфизм гена SLC47A1 (rs2289669) влияет на почечный клиренс метформина, изменяя его фармакокинетику и терапевтическую эффективность (PubMed: 26397862).
  • Исследования 2023 года показали, что ген SLC47A1 участвует в выведении окалиплатина, что может быть связано с резистентностью к химиотерапии в раке толстой кишки (PubMed: 39363015).

Онкология:

  • Анализ TCGA выявил умеренную экспрессию гена SLC47A1 в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы, с дифференциальной экспрессией в раке поджелудочной железы (p<0.05) (Источник).
  • Исследования на клеточных линиях, таких как HepG2, подтвердили роль белка MATE1 в выведении цисплатина, что может способствовать резистентности (PubMed: 20858707).

Метаболизм:

  • Ген SLC47A1 участвует в выведении эндогенных метаболитов, таких как креатинин и тиамин, поддерживая метаболический гомеостаз (PubMed: 18676680).
  • Нокаут гена Slc47a1 у мышей приводит к увеличению плазменной концентрации метформина и снижению его почечного клиренса, подтверждая его ключевую роль (PubMed: 20858707).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белка MATE1 с транспортерами SLC22A1 (OCT1), SLC22A2 (OCT2) и лизосомальными белками, что подтверждает его роль в трансклеточном транспорте (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC47A1 может увеличить внутриклеточную концентрацию платиновых препаратов, таких как цисплатин, в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы, что может преодолеть резистентность.
  • Экспрессия гена SLC47A1 может служить биомаркером для оценки фармакокинетики химиотерапии в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы.

Метаболические расстройства:

  • Генотипирование полиморфизмов гена SLC47A1, таких как rs2289669, может оптимизировать дозировку метформина и минимизировать побочные эффекты при лечении диабета.
  • Исследование роли гена SLC47A1 в неалкогольной жировой болезни печени и ожирении может способствовать разработке новых терапевтических подходов.

Фармакологические взаимодействия:

  • Разработка стратегий для минимизации лекарственных взаимодействий с ингибиторами белка MATE1, такими как циметидин, может повысить безопасность метформина и платиновых препаратов.


5. Ограничения и перспективы

  • Низкая экспрессия гена SLC47A1 в опухолях ограничивает его роль в онкологии, за исключением выведения химиотерапевтических препаратов.
  • Хотя метформин и платиновые препараты хорошо изучены как субстраты белка MATE1, другие субстраты требуют идентификации.
  • Мутации гена SLC47A1 редко описаны в онкологии или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Ограниченное число клинических исследований таргетирует ген SLC47A1, несмотря на его фармакологическую значимость.
  • Идентификация новых субстратов гена SLC47A1 с использованием метаболомики может расширить понимание его роли.
  • Разработка ингибиторов гена SLC47A1 может повысить эффективность химиотерапии в гепатоцеллюлярной карциноме и раке поджелудочной железы.
  • Исследование полиморфизмов гена SLC47A1 в популяциях может способствовать персонализированной терапии диабета.
  • Проведение клинических исследований необходимо для оценки гена SLC47A1 как биомаркера в онкологии и метаболизме.
  • Создание моделей нокаута гена Slc47a1 может уточнить его роль в метаболизме и фармакокинетике.


6. Источники


Заключение

Ген SLC47A1 Кодирует белок MATE1, Н⁺-зависимый антипортер, обеспечивающий выведение катионных лекарств, таких как метформин и цисплатин, и эндогенных метаболитов, таких как креатинин, преимущественно через почки и печень.

Ген SLC47A1 играет ключевую роль в фармакокинетике метформина при лечении диабета 2 типа и может влиять на резистентность к платиновым препаратам в онкологии, хотя его экспрессия в опухолях ограничена.

Полиморфизмы гена SLC47A1 значимы для персонализированной терапии, а ингибиторы MATE1 подчеркивают важность учета лекарственных взаимодействий.

Перспективы исследований включают идентификацию новых субстратов, разработку ингибиторов для повышения эффективности химиотерапии и создание нокаут-моделей для изучения роли гена в метаболизме и фармакокинетике.