+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC47A2

Ген SLC47A2

Ген SLC47A2

Ген SLC47A2 - Кодирует белок MATE2, функционирующий как Н⁺-зависимый антипортер, обеспечивающий выведение катионных лекарств, токсинов и эндогенных метаболитов.

Ген SLC47A2, также известный как MATE2 или MATE2-K, играет ключевую роль в фармакокинетике препаратов, таких как метформин, цисплатин и окалиплатин, преимущественно в почках.


1. Функция гена SLC47A2

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген SLC47A2 кодирует белок MATE2 (и его почечный изоформ MATE2-K), который транспортирует катионные и цвиттерионные субстраты, включая лекарства, такие как метформин, цисплатин, окалиплатин, циметидин, тетраэтиламмоний (TEA), топотекан, и эндогенные метаболиты, такие как креатинин, N-метилникотинамид, гуанидин (PubMed: 20858707).
  • Белок MATE2 использует Н⁺-антипорт, применяя градиент протонов для выведения субстратов из клеток в мочу через апикальную мембрану проксимальных канальцев почек (PubMed: 18676680).
  • Белок MATE2 работает в координации с транспортерами семейства SLC22, такими как OCT2 (SLC22A2), которые обеспечивают поглощение катионов в клетки, тогда как MATE2-K отвечает за их экскрецию, формируя трансклеточный транспорт (PubMed: 23506898).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC47A2 расположен на хромосоме 17p11.2, рядом с SLC47A1, что указывает на возможную генную дупликацию (Ensembl, NCBI).
  • Белок MATE2 локализован на апикальной мембране проксимальных канальцев почек, с низкой экспрессией в других тканях, таких как печень или яички (Human Protein Atlas).
  • Ген SLC47A2 демонстрирует высокую экспрессию в почках, особенно изоформ MATE2-K в проксимальных канальцах.
  • Низкая экспрессия гена SLC47A2 наблюдается в печени, надпочечниках и скелетных мышцах.
  • В опухолях ген SLC47A2 имеет низкую экспрессию в большинстве типов рака, включая рак поджелудочной железы, яичников, гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы, с редкими исключениями в гепатоцеллюлярной карциноме (UALCAN, TCGA).
  • Экспрессия гена SLC47A2 регулируется почечными сигналами и фармакологическими факторами, включая ингибиторы, такие как циметидин.

Регуляция:

  • Ген SLC47A2 регулируется транскрипционными факторами HNF1β, обеспечивающими почечную специфичность, и PXR, связанными с метаболизмом ксенобиотиков (PubMed: 20858707).
  • Возможная регуляция гена SLC47A2 через NRF2 в ответ на окислительный стресс, но данные ограничены (PubMed: 26397862).
  • Гипометилирование промотора гена SLC47A2 связано с высокой экспрессией в почках (UALCAN, TCGA).
  • Гиперметилирование промотора гена SLC47A2 в опухолях, таких как рак яичников и молочной железы, может подавлять его экспрессию.
  • Фосфорилирование (сайты для PKA, PKC) и гликозилирование могут модулировать транспортную активность белка MATE2 (PubMed: 26383868).
  • Взаимодействие белка MATE2 с транспортером SLC22A2 (OCT2) усиливает трансклеточный транспорт катионов в почках.

Биологические процессы:

  • Ген SLC47A2 участвует в выведении эндогенных метаболитов, таких как креатинин и N-метилникотинамид, поддерживая гомеостаз катионов (PubMed: 18676680).
  • Ген SLC47A2 играет ключевую роль в фармакокинетике метформина, обеспечивая его выведение через почки (PubMed: 18676680).
  • Выведение катионных лекарств, таких как цисплатин, окалиплатин и циметидин, белком MATE2 влияет на их терапевтическую эффективность и токсичность (PubMed: 20858707).
  • Ингибиторы белка MATE2, такие как циметидин и пириметамин, могут вызывать лекарственные взаимодействия, увеличивая плазменную концентрацию субстратов (PubMed: 20858707).
  • Роль гена SLC47A2 в опухолевом микроокружении минимальна из-за низкой экспрессии в опухолях, но он может влиять на выведение химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин, в опухолевых клетках (PubMed: 34391780).

Связанные сигнальные пути:

  • Пути HNF1β и PXR регулируют экспрессию гена SLC47A2 в почках, связаны с метаболизмом ксенобиотиков.
  • Путь PI3K/AKT потенциально влияет на метаболизм метформина в контексте диабета.
  • Путь NRF2 может регулировать экспрессию гена SLC47A2 в ответ на окислительный стресс.


2. Клиническое значение SLC47A2

Онкология:

  • Ген SLC47A2 демонстрирует низкую экспрессию в большинстве опухолей, включая рак поджелудочной железы, яичников, рак молочной железы и гепатоцеллюлярную карциному, с редкими исключениями умеренной экспрессии в гепатоцеллюлярной карциноме (UALCAN, TCGA).
  • Белок MATE2 участвует в выведении платиновых препаратов, таких как цисплатин и окалиплатин, что может способствовать резистентности к химиотерапии за счет снижения их внутриклеточной концентрации в опухолевых клетках (PubMed: 20858707).
  • В гепатоцеллюлярной карциноме ген SLC47A2 может поддерживать ограниченную метаболическую перестройку через выведение метаболитов, но данные недостаточны.
  • Ген SLC47A2 имеет ограниченное значение как прогностический биомаркер из-за низкой экспрессии в опухолях.
  • Таргетинг гена SLC47A2 может повысить эффективность платиновых препаратов путем ингибирования белка MATE2-K для увеличения их накопления в опухолевых клетках.

Метаболические расстройства:

  • Ген SLC47A2 играет ключевую роль в почечном выведении метформина при лечении диабета 2 типа.
  • Белок MATE2 участвует в выведении креатинина, что важно для оценки функции почек.
  • Полиморфизмы гена SLC47A2, такие как rs12943590, связаны с вариабельностью ответа на метформин, включая его почечный клиренс и терапевтическую эффективность (PubMed: 20858707).
  • Полиморфизмы гена SLC47A2 могут увеличивать риск побочных эффектов, таких как лактоацидоз, особенно при совместном применении с ингибиторами белка MATE2, такими как циметидин.
  • Ген SLC47A2 имеет потенциальную роль в неалкогольной жировой болезни печени и ожирении за счет регуляции метаболизма ксенобиотиков, но данные ограничены (Источник).

Фармакологические взаимодействия:

  • Ингибиторы белка MATE2, такие как циметидин, пириметамин и долутегравир, могут увеличивать плазменную концентрацию метформина, повышая риск токсичности (PubMed: 26397862).
  • Влияние белка MATE2 на выведение цисплатина и окалиплатина может увеличивать их нефротоксичность, особенно при совместном применении с ингибиторами.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Роль гена SLC47A2 в иммунной регуляции минимальна из-за низкой экспрессии в иммунных клетках.
  • Связь гена SLC47A2 с воспалительными процессами не установлена.


3. Последние исследования

Фармакокинетика:

  • Исследования 2015 года показали, что полиморфизм гена SLC47A2 (rs12943590) снижает почечный клиренс метформина, влияя на его фармакокинетику и терапевтическую эффективность у пациентов с диабетом 2 типа (PubMed: 26397862).
  • Исследования 2023 года подтвердили роль гена SLC47A2 в выведении окалиплатина, что может быть связано с резистентностью к химиотерапии в раке толстой кишки (PubMed: 39363015).

Онкология:

  • Анализ TCGA выявил низкую экспрессию гена SLC47A2 в большинстве опухолей, за исключением умеренной экспрессии в гепатоцеллюлярной карциноме, но без значимого прогностического значения (UALCAN).
  • Эксперименты на клеточных линиях, таких как HEK293, экспрессирующих MATE2-K, подтвердили роль белка MATE2 в выведении цисплатина, что может способствовать резистентности к химиотерапии (PubMed: 20858707).

Метаболизм:

  • Ген SLC47A2 участвует в выведении эндогенных метаболитов, таких как креатинин и N-метилникотинамид, поддерживая гомеостаз катионов в почках (PubMed: 18676680).
  • Нокаут гена Slc47a2 у мышей приводит к увеличению плазменной концентрации метформина и снижению его почечного клиренса, подтверждая его ключевую роль в фармакокинетике (PubMed: 20858707).

Взаимодействия белков:

  • Анализы STRING показывают взаимодействие белка MATE2 с транспортером SLC22A2 (OCT2) и другими транспортерами, что подтверждает его роль в трансклеточном транспорте катионов в почках (PubMed: 34391780).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC47A2 может увеличить внутриклеточную концентрацию платиновых препаратов, таких как цисплатин и окалиплатин, в гепатоцеллюлярной карциноме и других опухолях, что может преодолеть резистентность.
  • Экспрессия гена SLC47A2 может служить биомаркером для оценки фармакокинетики химиотерапии в гепатоцеллюлярной карциноме.

Метаболические расстройства:

  • Генотипирование полиморфизмов гена SLC47A2, таких как rs12943590, может оптимизировать дозировку метформина и минимизировать побочные эффекты, такие как лактоацидоз.
  • Исследование роли гена SLC47A2 в неалкогольной жировой болезни печени и ожирении может способствовать разработке новых терапевтических подходов.

Фармакологические взаимодействия:

  • Разработка стратегий для минимизации лекарственных взаимодействий с ингибиторами белка MATE2, такими как циметидин и пириметамин, может повысить безопасность метформина и платиновых препаратов.


5. Ограничения и перспективы

  • Низкая экспрессия гена SLC47A2 в опухолях ограничивает его роль в онкологии, за исключением выведения химиотерапевтических препаратов.
  • Хотя метформин и платиновые препараты хорошо изучены как субстраты белка MATE2, другие субстраты требуют идентификации.
  • Мутации гена SLC47A2 редко описаны в онкологии или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Ограниченное число клинических исследований таргетирует ген SLC47A2, несмотря на его фармакологическую значимость.
  • Идентификация новых субстратов гена SLC47A2 с использованием метаболомики может расширить понимание его роли в метаболизме.
  • Разработка ингибиторов гена SLC47A2 может повысить эффективность химиотерапии в гепатоцеллюлярной карциноме и других опухолях.
  • Исследование полиморфизмов гена SLC47A2 в популяциях может способствовать персонализированной терапии диабета.
  • Проведение клинических исследований необходимо для оценки гена SLC47A2 как биомаркера в онкологии и метаболизме.
  • Создание моделей нокаута гена Slc47a2 у мышей может уточнить его роль в фармакокинетике и метаболизме.


6. Источники


Заключение

Ген SLC47A2 Кодирует белок MATE2, Н⁺-зависимый антипортер, обеспечивающий выведение катионных лекарств, таких как метформин и цисплатин, и эндогенных метаболитов, таких как креатинин, преимущественно через почки.

Ген SLC47A2 играет ключевую роль в фармакокинетике метформина при лечении диабета 2 типа и может влиять на резистентность к платиновым препаратам в онкологии, хотя его экспрессия в опухолях ограничена.

Полиморфизмы гена SLC47A2 значимы для персонализированной терапии, а ингибиторы MATE2 подчеркивают важность учета лекарственных взаимодействий.

Перспективы исследований включают идентификацию новых субстратов, разработку ингибиторов для повышения эффективности химиотерапии и создание нокаут-моделей для изучения роли гена в метаболизме и фармакокинетике.