+79538704702
support@geneticslab.ru
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

Ген SLC48A1

Ген SLC48A1

Ген SLC48A1 (Solute Carrier Family 48 Member 1) - Кодирует мембранный белок, обеспечивающий транспорт гема из лизосом в цитоплазму в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы (RES), играя ключевую роль в рециркуляции железа из эритроцитов.

Ген SLC48A1 также известный как HRG1 (Heme-Responsive Gene 1), является членом семейства SLC48, которое относится к суперсемейству главных фасилитаторов (Major Facilitator Superfamily, MFS).

Ген SLC48A1 имеет важное значение в гомеостазе железа, метаболизме и потенциально в онкологии, особенно в контексте рака толстой кишки (COAD).


1. Функция гена SLC48A1

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген SLC48A1 кодирует белок HRG1, который транспортирует гем (железосодержащий порфирин) из лизосом в цитоплазму макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (RES) после фагоцитоза сенесцентных эритроцитов (PubMed: 20876575, White et al., 2013).
  • Белок HRG1 осуществляет H⁺-зависимый транспорт гема через лизосомальную мембрану, что обеспечивает рециркуляцию железа из гемоглобина в эритроцитах.
  • Гем разлагается в цитоплазме ферментом гемоксигеназой-1 (HMOX1), высвобождая железо для повторного использования (PubMed: 20876575).
  • Основной субстрат белка HRG1 — гем; другие субстраты не описаны.
  • Ген SLC48A1 работает в координации с другими транспортерами железа, включая SLC39A8 (ZIP8), для поддержания системного гомеостаза железа (Frontiers, 2021).

Локализация и экспрессия:

  • Ген SLC48A1 расположен на хромосоме 12q13.11 (Ensembl, NCBI).
  • Белок HRG1 локализован в лизосомальной мембране макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, включая селезенку, печень и костный мозг (Human Protein Atlas).
  • Высокая экспрессия гена SLC48A1 наблюдается в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы (селезенка, печень, костный мозг).
  • Умеренная экспрессия гена SLC48A1 выявлена в почках, легких и сердце.
  • В опухолях экспрессия гена SLC48A1 переменная: умеренное повышение в раке толстой кишки (COAD) и гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), но низкая экспрессия в большинстве других опухолей (TCGA, UALCAN).
  • Экспрессия гена SLC48A1 регулируется в ответ на уровень гема и железа в клетке, а также окислительный стресс (PubMed: 20876575).

Регуляция:

  • Ген SLC48A1 регулируется транскрипционным фактором NRF2, который активирует экспрессию в ответ на окислительный стресс (PubMed: 26397862).
  • Ген SLC48A1 потенциально регулируется через HIF1A (гипооксия-индуцируемый фактор) в условиях гипоксии, связанной с опухолями.
  • Гипометилирование промотора гена SLC48A1 связано с повышенной экспрессией в макрофагах и некоторых опухолях, включая COAD и HCC (TCGA, UALCAN).
  • Гиперметилирование промотора гена SLC48A1 может подавлять экспрессию в других опухолях, таких как рак молочной железы.
  • Фосфорилирование и взаимодействие белка HRG1 с лизосомальными белками могут модулировать его активность, хотя данные ограничены (PubMed: 26383868).

Биологические процессы:

  • Ген SLC48A1 критичен для рециркуляции железа из сенесцентных эритроцитов.
  • Более 65% железа в организме находится в эритроцитах в составе гема, и ген SLC48A1 обеспечивает его высвобождение из лизосом после фагоцитоза (Frontiers, 2020).
  • Нокаут гена Slc48a1 у мышей приводит к накоплению гемозоина (кристаллов гема) в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы, нарушая гомеостаз железа (PubMed: 20876575).

Фармакокинетика:

  • Ген SLC48A1 имеет ограниченную роль в транспорте лекарств, но может влиять на метаболизм препаратов, связанных с метаболизмом железа или гема, включая химиотерапевтические препараты, зависящие от редокс-статуса.
  • Ген SLC48A1 участвует в регуляции метаболизма железа в опухолевом микроокружении, особенно в раке толстой кишки, где макрофаги играют ключевую роль в прогрессии опухоли (Frontiers, 2021).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь NRF2/KEAP1 регулирует экспрессию гена SLC48A1 в ответ на окислительный стресс, связанный с метаболизмом гема.
  • Путь HIF1A может модулировать экспрессию гена SLC48A1 в гипоксических условиях опухолевого микроокружения.
  • Ген SLC48A1 координирует разложение гема с ферментом HMOX1 после его транспорта.


2. Клиническое значение SLC48A1

Онкология:

  • Ген SLC48A1 демонстрирует умеренно повышенную экспрессию в раке толстой кишки (COAD) и гепатоцеллюлярной карциноме (HCC) по данным TCGA и UALCAN, что связано с метаболизмом железа в опухолевом микроокружении.
  • Ген SLC48A1 характеризуется низкой экспрессией в большинстве других опухолей, включая рак молочной железы, яичников и легкого.
  • Белок HRG1 способствует рециркуляции железа в макрофагах опухолевого микроокружения, что может поддерживать метаболические потребности опухолевых клеток, зависящих от железа для пролиферации и редокс-гомеостаза (Frontiers, 2021).
  • В раке толстой кишки экспрессия гена SLC48A1 коррелирует с прогностическим риском, указывая на его роль в прогрессии опухоли (PubMed: 34969092).
  • Высокая экспрессия гена SLC48A1 является прогностическим биомаркером в раке толстой кишки, связанным с худшим прогнозом (Frontiers, 2021).
  • Ген SLC48A1 представляет потенциальную мишень для терапии, направленной на метаболизм железа в опухолевом микроокружении, особенно в комбинации с ингибиторами метаболизма железа, такими как дефероксамин.

Метаболические расстройства:

  • Ген SLC48A1 критичен для гомеостаза железа, обеспечивая рециркуляцию железа из эритроцитов.
  • Нарушение функции гена SLC48A1, например, при мутациях, приводит к накоплению гемозоина в макрофагах и дефициту железа для эритропоэза (Frontiers, 2020).
  • В экспериментах на мышах с нокаутом гена Slc48a1 наблюдалось снижение доступности железа, эквивалентное дефициту 10 ppm диетарного железа, что подчеркивает его роль в эритропоэзе (PubMed: 20876575).
  • Ген SLC48A1 имеет потенциальную связь с идиопатическими нарушениями обмена железа у людей, такими как анемия или гемохроматоз, хотя прямые мутации редко описаны (Frontiers, 2020).
  • Ген SLC48A1 может быть мишенью для лечения нарушений обмена железа, связанных с воспалительными или метаболическими заболеваниями.

Фармакологические взаимодействия:

  • Ген SLC48A1 не участвует напрямую в транспорте лекарств, но его роль в метаболизме железа может влиять на эффективность препаратов, зависящих от редокс-статуса, включая химиотерапевтические агенты.
  • Ингибиторы метаболизма железа, такие как хелаторы железа, могут модулировать функцию гена SLC48A1 в опухолях, снижая доступность железа для опухолевых клеток.

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Ген SLC48A1 участвует в регуляции метаболизма железа в макрофагах, которые играют ключевую роль в воспалительных процессах.
  • Ген SLC48A1 имеет потенциальную связь с воспалительными заболеваниями, такими как хронические инфекции или аутоиммунные расстройства, где нарушен гомеостаз железа, но данные ограничены.


3. Последние исследования

Метаболизм железа:

  • Исследование White et al. (2020) показало, что ген SLC48A1 необходим для транспорта гема из лизосом в цитоплазму макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (PubMed: 20876575).
  • Нокаут гена Slc48a1 у мышей приводит к накоплению гемозоина в макрофагах с 8-го дня жизни, что совпадает с началом рециркуляции эритроцитов (Frontiers, 2020).
  • Исследования 2022 года подтвердили, что ген SLC48A1 вместе с SLC39A8 формирует прогностическую сигнатуру в раке толстой кишки, связанную с метаболизмом железа и иммунным микроокружением (PubMed: 34969092, Frontiers, 2021).

Онкология:

  • Анализ TCGA выявил умеренную экспрессию гена SLC48A1 в раке толстой кишки и гепатоцеллюлярной карциноме, с корреляцией с худшим прогнозом в раке толстой кишки (p<0.05) (Frontiers, 2021).
  • Эксперименты in vitro и in vivo на клеточных линиях рака толстой кишки (DLD-1) показали, что ген SLC48A1 способствует поддержанию метаболизма железа в опухолевых макрофагах, что может усиливать прогрессию опухоли (PubMed: 34969092).

Функциональные исследования:

  • Нокаут гена Slc48a1 у мышей приводит к нарушению эритропоэза из-за недостатка рециркулированного железа, что эквивалентно диете с низким содержанием железа (5–10 ppm) (Frontiers, 2020).
  • Исследования показали, что ген SLC48A1 взаимодействует с HMOX1 и SLC39A8, формируя сеть регуляции метаболизма железа (PubMed: 26397862).

Иммунное микроокружение:

  • В раке толстой кишки высокая экспрессия гена SLC48A1 коррелирует с измененным иммунным инфильтратом, включая макрофаги M2, что способствует иммуносупрессивному опухолевому микроокружению (Frontiers, 2021).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Ингибирование гена SLC48A1 может снизить доступность железа для опухолевых клеток, подавляя их пролиферацию в раке толстой кишки и гепатоцеллюлярной карциноме.
  • Комбинированная терапия с использованием хелаторов железа, таких как дефероксамин, в сочетании с ингибиторами гена SLC48A1 может усилить антиопухолевый эффект.
  • Экспрессия гена SLC48A1 может служить прогностическим биомаркером в раке толстой кишки для стратификации пациентов и персонализированной терапии.

Метаболические расстройства:

  • Разработка модуляторов гена SLC48A1 может корректировать нарушения гомеостаза железа при анемии или гемохроматозе.
  • Исследование роли гена SLC48A1 в метаболических заболеваниях, связанных с перегрузкой железа, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD).

Иммунные и воспалительные заболевания:

  • Ген SLC48A1 имеет потенциальную роль в модуляции воспалительных макрофагов через регуляцию метаболизма железа, что требует дальнейших исследований.


5. Ограничения и перспективы

Ограничения:

  • Ген SLC48A1 имеет ограниченную экспрессию в большинстве опухолей, кроме рака толстой кишки и гепатоцеллюлярной карциномы, что снижает его значимость в других онкологических контекстах.
  • Мутации гена SLC48A1 редко описаны в онкологии или метаболических заболеваниях (cBioPortal, TCGA).
  • Основной субстрат гена SLC48A1 — гем; другие потенциальные субстраты не идентифицированы.
  • Клинические испытания, таргетирующие ген SLC48A1 в онкологии или метаболизме, отсутствуют.

Перспективы:

  • Идентификация новых субстратов гена SLC48A1 с использованием метаболомики для расширения понимания его роли.
  • Разработка ингибиторов гена SLC48A1 для подавления метаболизма железа в опухолевом микроокружении в раке толстой кишки и гепатоцеллюлярной карциноме.
  • Исследование полиморфизмов гена SLC48A1 в популяциях для выявления их роли в идиопатических нарушениях обмена железа.
  • Проведение клинических исследований для оценки гена SLC48A1 как биомаркера в раке толстой кишки и других заболеваниях.
  • Создание моделей нокаута гена Slc48a1 для изучения его роли в воспалении и метаболизме.


6. Источники


Заключение

Ген SLC48A1 Кодирует белок HRG1, обеспечивающий транспорт гема из лизосом в цитоплазму макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, что критично для гомеостаза железа и эритропоэза.

Его роль в онкологии, особенно в раке толстой кишки и гепатоцеллюлярной карциноме, связана с поддержанием метаболизма железа в опухолевом микроокружении, что делает ген SLC48A1 потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью.

Ограниченные данные о мутациях и субстратах гена SLC48A1 подчеркивают необходимость дальнейших исследований, включая метаболомику и клинические испытания.

Перспективы включают разработку ингибиторов гена SLC48A1, изучение его роли в воспалительных и метаболических заболеваниях, а также создание нокаут-моделей для уточнения его функций.