Ген SLC5A1

Ген SLC5A1 (solute carrier family 5 member 1) - Кодирует натрий-глюкозный котранспортер 1 (SGLT1) - интегральный мембранный белок, принадлежащий к семейству натрий-зависимых транспортеров растворенных веществ (SLC).

Локализуется на хромосоме 22q12.3 и содержит 16 экзонов.

Структура белка:

• SGLT1 состоит из 14 трансмембранных доменов, что характерно для членов семейства SLC5.
• Белок формирует димеры с реентерантной С-терминальной петлей, что критично для его функциональности.

Ортологи:

• Ген консервативен у многих видов, включая приматов, грызунов, рыб и лягушек, что подчеркивает его эволюционную значимость.

1. Функция белка SGLT1

SGLT1 обеспечивает активный транспорт глюкозы и галактозы через клеточные мембраны, используя градиент натрия (соотношение Na⁺:глюкоза = 2:1).

Основные области экспрессии:

• Тонкий кишечник и двенадцатиперстная кишка (уровень экспрессии: RPKM 262.7 и 154.2 соответственно), где белок критичен для всасывания углеводов.

Почки:

• Участвует в реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах.
• Мутации в SLC5A1 нарушают транспорт нутриентов, приводя к врожденной мальабсорбции глюкозы-галактозы (ГГМ) - редкому аутосомно-рецессивному заболеванию, проявляющемуся тяжелой диареей у новорожденных.

2. Клиническое значение

ГГМ:

• Более 50 мутаций в SLC5A1 связаны с ГГМ.
• Миссенс-мутации (например, p.Asp28Asn) нарушают трефикинг белка к мембране или его стабильность.

Онкология:

• Повышенная экспрессия SGLT1 обнаружена при HER2-позитивном раке молочной железы, где он активирует сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, стимулируя пролиферацию клеток.

Метаболические нарушения:

• У пациентов с ожирением наблюдается повышенная экспрессия SGLT1 в двенадцатиперстной кишке, что может влиять на усвоение углеводов.

Таргетная терапия:

• Ингибиторы SGLT1 изучаются для лечения диабета и ожирения.
• Флоризин (неселективный ингибитор) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

Роль в сердце:

• Обнаружена укороченная изоформа SGLT1 в кардиомиоцитах, что может влиять на энергетический метаболизм сердца.

Взаимодействие с EGFR:

• В тройном негативном раке молочной железы SGLT1 стабилизирует EGFR, активируя пути выживания клеток.

3. Методы изучения  

Секвенирование:

• Экзомное и полногеномное секвенирование используются для выявления патогенных мутаций у пациентов с ГГМ.

Иммуноанализ:

• Антитела к SGLT1 (например, PAE381Hu01) применяются в вестерн-блоттинге, иммуногистохимии и ELISA для изучения экспрессии белка в тканях.

Крио-ЭМ:

• Структурные исследования SGLT1 раскрыли механизм связывания глюкозы и натрия, что важно для разработки ингибиторов.

4. Перспективы исследований

Генная терапия:

• Попытки коррекции мутаций SLC5A1 in vitro с помощью CRISPR/Cas9.

Нутритивные вмешательства:

• Диеты с исключением глюкозы и галактозы остаются основным методом лечения ГГМ, но исследуются альтернативные подходы, например, пребиотики для модуляции микробиоты кишечника.