Ген SLC5A5

Ген SLC5A5 (solute carrier family 5 member 5) - Кодирует натрий-иодидный симпортер (NIS) - трансмембранный белок, ответственный за активный транспорт иодида в клетки.

Основная роль NIS заключается в обеспечении захвата иодида из крови фолликулярными клетками щитовидной железы, что критически важно для синтеза тиреоидных гормонов (T3 и T4), регулирующих метаболизм, рост и развитие мозга.

Помимо щитовидной железы, NIS экспрессируется в лактирующей молочной железе, слюнных железах, желудке и хориоидном сплетении мозга, обеспечивая поставку иодида в грудное молоко и другие биологические жидкости.

1. Структура и локализация гена  

Локализация:

• Ген расположен на хромосоме 19 (19p13.11) и состоит из 16 экзонов.

Структура белка:

• NIS содержит 13 трансмембранных доменов с внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом.
• Молекулярная масса белка - около 87 кДа.

Эволюционная консервативность:

• Высокая гомология с ортологами у мышей (Slc5a5) и крыс, что подтверждает ключевую роль в физиологии.

2. Заболевания, связанные с мутациями в SLC5A5

Мутации в SLC5A5 приводят к дисгормоногенному гипотиреозу (тиреоидная дисгормоногенез 1, OMIM 274400), характеризующемуся нарушением синтеза тиреоидных гормонов из-за дефекта транспорта иодида.

Типы мутаций:

Нонсенс-мутации и делеции:

• Приводят к синтезу укороченного нефункционального белка (например, c.1627G>A, p.G543R).

Миссенс-мутации:

• Нарушают структуру белка или его локализацию в мембране (например, c.1684T>A, p.L562M, влияющий на сортировку NIS к плазматической мембране).

Клинические проявления:

• Врожденный гипотиреоз, зоб, задержка развития. Тяжесть симптомов зависит от остаточной активности NIS.

3. Регуляция экспрессии гена

TSH-зависимая регуляция:

• Тиреотропный гормон (TSH) через cAMP активирует транскрипционные факторы (Pax8, CREB), усиливающие экспрессию SLC5A5.

Негативная регуляция:

• Высокие концентрации иодида подавляют активность гена через ауторегуляторные механизмы.

Эпигенетические изменения:

• Метилирование ДНК в промоторной области связано со снижением экспрессии NIS при раке щитовидной железы.

4. Клиническое и терапевтическое значение

Диагностика:

• Генетическое тестирование SLC5A5 включено в панели для выявления наследственных форм гипотиреоза и зоба.  

Радиойодтерапия:

• NIS используется для таргетной доставки радиоактивного иода (¹³¹I) при лечении дифференцированного рака щитовидной железы.
• Исследуется применение генной терапии для экспрессии NIS в опухолях других органов (например, молочной железы).  

Ингибиторы:

• Перхлорат и тиоцианат конкурируют с иодидом за связывание с NIS, что может использоваться при передозировке радиоактивного иода.

5. Текущие исследования

Функциональный анализ мутаций:

• Изучение новых составных гетерозиготных мутаций (например, p.G543R и p.L562M) методами in vitro показывает их влияние на транспорт иодида и локализацию белка.

Роль в онкологии:

• Снижение экспрессии NIS в папиллярном и фолликулярном раке коррелирует с устойчивостью к радиойодтерапии.
• Используются подходы для реактивации гена (например, вальпроевая кислота).

Трансгенные модели:

• Мыши с нокаутом Slc5a5 помогают изучать последствия дефицита иодида и тестировать новые методы лечения.

6. Базы данных и инструменты  

OMIM: 601843 - полная информация о гене и фенотипах.

NCBI Gene: SLC5A5 - данные о структуре, экспрессии и ортологах.  

Human Protein Atlas: HPA049055 - профиль экспрессии белка в тканях.