Ген SLC5A7

Ген SLC5A7 - Кодирует высокоаффинный натрий- и хлорид-зависимый транспортер холина (CHT1), который обеспечивает захват холина из синаптической щели в пресинаптические терминали нейронов.

Ген SLC5A7 расположен на хромосоме 2 (2q12.3) и состоит из 10 экзонов, что критичено для синтеза ацетилхолина - ключевого нейромедиатора нервно-мышечной передачи.

Белок CHT1 состоит из 580 аминокислот и формирует 13 трансмембранных доменов.

Важные участки, такие как дилейциновый эндоцитарный мотив, регулируют внутриклеточный транспорт и стабильность белка.

1. Заболевания, связанные с мутациями в SLC5A7

Врожденный миастенический синдром 20 типа (CMS20):

Механизм:

• Аутосомно-рецессивные мутации (гомозиготные или компаунд-гетерозиготные) нарушают функцию CHT1, снижая захват холина и синтез ацетилхолина, что приводит к мышечной слабости, гипотонии, эпизодическому апноэ у новорожденных и задержке развития.

Примеры мутаций:

• p.Ile291Thr в экзоне 6 (случай с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией).
• Делеции экзонов 1–9, влияющие на трансмембранные домены (клинический случай с улучшением после приема пиридостигмина).

Диагностика:

• Используется полное экзомное секвенирование (WES) и количественная ПЦР (qPCR) для выявления CNV-вариантов.

Дистальная наследственная моторная нейронопатия типа VIIA (dHMN7A):

• Аутосомно-доминантные мутации (чаще стоп-кодоны) вызывают периферическую нейропатию с парезом голосовых связок. Механизм связан с доминант-негативным эффектом при олигомеризации белка.

2. Клинические особенности и исследования

Гетерогенность фенотипов:

• У пациентов с CMS20 наблюдаются колебания мышечной слабости, положительный тест на RNS (повторяющуюся стимуляцию нерва), отсутствие антител к ацетилхолиновым рецепторам.
• Тяжелые случаи включают дыхательную недостаточность и гипоксическое поражение мозга у младенцев.

Экспериментальные модели:

• Нокаутные мыши Slc5a7 −/− погибают в течение часа после рождения из-за нарушений дыхания, что подчеркивает жизненную важность гена.
• Гетерозиготные носители (Slc5a7 +/−) демонстрируют повышенную чувствительность к стрессу, но компенсируют снижение уровня CHT1.

3. Диагностика и лечение

Генетическое тестирование:

• Панели NGS для нейродегенеративных заболеваний (например, 682 гена) включают SLC5A7.
• Для подтверждения CNV-мутаций применяют qPCR.

Терапия:

• Пиридостигмин (ингибитор ацетилхолинэстеразы) улучшает симптомы у пациентов с CMS20.
• β2-адренергические агонисты (например, сальбутамол) исследуются для усиления экспрессии CHT1.

4. Направления будущих исследований

Функциональный анализ мутаций:

• Изучение влияния миссенс-вариантов на внутриклеточный транспорт CHT1 и его стабильность.

Генотип-фенотипические корреляции:

• Почему одни мутации вызывают CMS20, а другие - dHMN7A?.

Таргетная терапия:

• Разработка препаратов, усиливающих экспрессию или функцию CHT1.

Заключение

Ген SLC5A7 - играет ключевую роль в холинергической нейротрансмиссии, а его мутации связаны с редкими, но тяжелыми заболеваниями.

Современные методы генетической диагностики, включая NGS, позволяют точно идентифицировать патогенные варианты, что критично для назначения персонализированной терапии.

Дальнейшие исследования помогут раскрыть молекулярные механизмы заболеваний и разработать новые методы лечения.