Ген SLC5A8

Ген SLC5A8 - Кодирует трансмембранный белок, принадлежащий к семейству натрий-зависимых транспортеров и расположен на хромосоме 12 (12q23.1-q23.2).

Белок, также известный как SMCT1 (sodium-coupled monocarboxylate transporter 1) или AIT (apical iodide transporter), состоит из 610 аминокислот и содержит 13 трансмембранных доменов.

Экспрессия гена SLC5A8 наблюдается в почках, кишечнике, щитовидной железе, слюнных железах и нейронах.

Основные функции включают транспорт:

Монокарбоксилатов:

Лактата, пирувата, короткоцепочечных жирных кислот (ацетат, пропионат, бутират), β-гидроксибутирата.

Йодида:

Пассивный транспорт в клетках щитовидной железы.

Лекарственных веществ:

Дихлорацетата (DCA), месалазина, никотиновой кислоты.

1. Роль в онкологии

Ген SLC5A8 классифицируется как ген-супрессор опухолей.
Подавление гена SLC5A8 связано с развитием рака толстой кишки, желудка, щитовидной железы, простаты и других органов.

Механизм супрессии:

Транспорт бутирата (продукта бактериальной ферментации в кишечнике), который ингибирует гистондеацетилазы (HDAC), вызывая апоптоз раковых клеток.
Эктопическая экспрессия SLC5A8 в опухолевых клетках подавляет их пролиферацию и миграцию.

Эпигенетическое молчание:

В раковых клетках ген часто гиперметилирован в промоторной области, что приводит к потере экспрессии.
В папиллярном раке щитовидной железы метилирование SLC5A8 обнаружено в 90% случаев.

2. Взаимодействие с дихлорацетатом (DCA)

DCA - препарат, активирующий митохондриальное окисление пирувата, подавляя киназу пируватдегидрогеназы (PDK).

Эффективность DCA зависит от SLC5A8:

SLC5A8 транспортирует DCA в клетки с высокой аффинностью.
В опухолевых клетках с метилированным SLC5A8 наблюдается резистентность к DCA.
Восстановление экспрессии гена повышает чувствительность к препарату.
Комбинация DCA с ингибиторами метилирования ДНК (например, 5-азацитидин) предложена для снижения доз и токсичности.

3. Клиническое значение в диагностике

Биомаркер рака:

Гиперметилирование SLC5A8 в циркулирующей ДНК (цДНК) используется для неинвазивной диагностики рака щитовидной железы и колоректального рака.
В сочетании с мутациями BRAF V600E анализ метилирования повышает точность ранней диагностики.

Прогностический маркер:

Снижение экспрессии SLC5A8 коррелирует с агрессивностью опухолей и плохим ответом на терапию.

4. Генетические вариации и их влияние

Миссенс-варианты SLC5A8 (например, Val193Ile и Met490Ile) снижают стабильность и функцию белка:

Val193Ile (rs1709189) и Met490Ile (rs164365) ассоциированы с уменьшением транспорта бутирата и усилением пролиферации раковых клеток толстой кишки, что нарушает подавление миграции и инвазии опухолевых клеток.

6. Физиологическая роль в органах

Почки:

Участвует в реабсорбции лактата и короткоцепочечных жирных кислот, поддерживая гомеостаз электролитов.

Кишечник:

Обеспечивает всасывание бутирата, который регулирует иммунный ответ и целостность эпителия.

Мозг:

Транспорт лактата и кетоновых тел критичен для энергообеспечения нейронов.

Заключение

Ген SLC5A8 - играет ключевую роль в транспорте метаболитов и поддержании клеточного гомеостаза.

Эпигенетическое подавление гена SLC5A8 в опухолях и связь с терапевтическими агентами (например, DCA) открывают перспективы для персонализированной терапии.

Дальнейшие исследования вариаций гена и механизмов регуляции помогут улучшить диагностику и лечение онкологических заболеваний.