Ген SLC6A5

Ген SLC6A5 (Solute Carrier Family 6 Member 5) - Кодирует глициновый транспортер GlyT2 - интегральный мембранный гликопротеин с 12 трансмембранными доменами и относится к семейству растворимых переносчиков (SLC), которые транспортируют нейромедиаторы и другие молекулы через клеточные мембраны.

Ген SLC6A5 также известен как GLYT2, NET1, HKPX3 и расположен на хромосоме 11p15.1, молекулярная масса предсказанного белка - около 87 кДа.

1. Функция гена

Роль в нейротрансмиссии:

• GlyT2 обеспечивает обратный захват глицина - ключевого тормозного нейромедиатора в стволе мозга и спинном мозге, что поддерживает высокую концентрацию глицина в пресинаптических нейронах, необходимую для эффективной передачи сигналов.

Механизм транспорта:

• Зависит от градиентов натрия и хлорида. Мутации в гене нарушают связывание ионов, что приводит к дисфункции транспортера.

2. Клиническая значимость

Связь с гиперэкплексией:

• Мутации в SLC6A5 вызывают гиперэкплексию 3 (OMIM: 614618) - неврологическое расстройство, характеризующееся чрезмерной стартл-реакцией, апноэ у новорожденных и мышечной гипертонией.
• Наследование может быть как аутосомно-доминантным, так и рецессивным.

Пример:

• Составные гетерозиготные мутации (например, c.1429T>C и c.1430delC) приводят к нарушению структуры белка и снижению транспорта глицина, что проявляется в виде эпизодов апноэ и гипертонуса.

Другие возможные ассоциации:

• Ген включен в диагностические панели для наследственных эпилепсий, детского церебрального паралича и других неврологических расстройств, что подчеркивает его роль в патогенезе широкого спектра заболеваний.

3. Генетические исследования и мутации

Типы мутаций:

• Выявляются SNV (однонуклеотидные варианты), индели (вставки/делеции), CNV (вариации числа копий).
• Делеция c.1430delC вызывает сдвиг рамки считывания, приводя к преждевременному терминатору трансляции.

Клинические случаи:

• Описан пациент с дебютом симптомов в неонатальном периоде, у которого генетическая диагностика позволила избежать неэффективной противоэпилептической терапии .

4. Диагностические подходы

Методы исследования:

• Секвенирование нового поколения (NGS) для выявления мутаций в рамках неврологических панелей (например, «Большая неврологическая панель» включает 2000+ генов).
• Вестерн-блоттинг и иммуногистохимия для анализа экспрессии белка.

Ограничения методов:

• NGS не обнаруживает варианты в GC-богатых регионах или генах с псевдогенами.

5. Терапевтические аспекты

Коррекция лечения:

• При подтверждении мутаций в SLC6A5 антиэпилептические препараты могут быть заменены на поддерживающую терапию (например, клоназепам), что улучшает прогноз.

Наблюдение:

•   У некоторых пациентов симптомы ослабевают с возрастом, что требует динамического мониторинга.

Заключение

Ген SLC6A5 - играет ключевую роль в глицинергической нейротрансмиссии, а его мутации ассоциированы с гиперэкплексией и другими неврологическими нарушениями.

Современные методы генетической диагностики, такие как NGS, позволяют точно идентифицировать патогенные варианты, оптимизируя клиническое ведение пациентов.

Дальнейшие исследования направлены на изучение редких мутаций и разработку таргетных терапий.