Ген SLC7A14

Ген SLC7A14 (solute carrier family 7 member 14) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству переносчиков катионных аминокислот (CAT).

Ген SLC7A14  расположен на хромосоме 3 (3q26.2) и содержит 8 экзонов.

Белок SLC7A14 предсказан как гликозилированный мембранный транспортёр с 14 трансмембранными доменами, что типично для подсемейства CAT.

1. Функция белка

• SLC7A14 играет роль в транспорте катионных аминокислот (например, аргинина) через лизосомальную мембрану, что критично для поддержания клеточного гомеостаза.
• Эксперименты с химерными белками (например, гибридом SLC7A14 и hCAT-2) показали, что функциональный домен SLC7A14 определяет чувствительность к транс-стимуляции и pH-зависимость транспорта.

Ключевые особенности:

Локализация:

• Лизосомы (в фибробластах, фоторецепторах сетчатки, волосковых клетках внутреннего уха).

Экспрессия:

• Высокая в коже, мозге, сетчатке и эндотелиальных клетках.

2. Роль в заболеваниях

Мутации в SLC7A14 связаны с несколькими патологиями:

Аутосомно-рецессивная пигментная ретинопатия (arRP):

• Прогрессирующая дегенерация фоторецепторов, приводящая к потере зрения.
• Мутации (например, c.988G>A, p.Gly330Arg) нарушают транспорт аргинина в лизосомах, вызывая дисфункцию аутофагии и гибель клеток.
• В исследованиях на мышах и рыбках данио нокаут гена приводит к истончению сетчатки и аномальным электроретинограммам.

Аудиторная нейропатия:

• Потеря внутренних волосковых клеток (IHC) в улитке, что вызывает прогрессирующую потерю слуха.
• У пациентов с мутациями SLC7A14 наблюдаются нарушения слуха без поражения наружных волосковых клеток.

Синдромальные проявления:

• Комбинация пигментной ретинопатии и аудиторной нейропатии связана с дисфункцией лизосом, что подтверждено в исследованиях на моделях мышей и человека.

3. Молекулярные механизмы патогенеза

Лизосомальная дисфункция:

• Нарушение транспорта аргинина приводит к накоплению аутофагосом и активации аутофагии, что вызывает дегенерацию клеток.

Транс-стимуляция:

• Химерные белки демонстрируют, что SLC7A14 опосредует транспорт аргинина в обмен на другие субстраты, что критично для работы «системы c» в лизосомах.

4. Клиническое значение и терапия

Диагностика:

• Включение SLC7A14 в генетические панели для пигментного ретинопатии (например, панель из 159 генов) позволяет выявлять мутации у 2% пациентов с arRP.

Терапевтический потенциал:

• Понимание роли SLC7A14 в лизосомальном транспорте может помочь в разработке препаратов для лечения цистиноза и других лизосомальных болезней.

5. Эволюционная консервативность

Ген SLC7A14 высококонсервативен у позвоночных:

• Экспрессия в фоторецепторах сетчатки и волосковых клетках внутреннего уха обнаружена у мышей, крыс, рыб данио и человека.
• У мышей нокаут гена приводит к фенотипам, аналогичным человеческим заболеваниям.

6. Текущие исследования и перспективы

Роль в нейродегенерации:

• Изучается связь SLC7A14 с болезнями, связанными с лизосомальной дисфункцией (например, болезнью Альцгеймера).

Генная терапия:

• Эксперименты по восстановлению функции SLC7A14 в моделях на животных могут стать основой для лечения наследственных форм слепоты и глухоты.

Заключение

Ген SLC7A14 - играет ключевую роль в лизосомальном транспорте катионных аминокислот, а его мутации связаны с редкими наследственными заболеваниями, такими как пигментная ретинопатия и аудиторная нейропатия.

Дальнейшие исследования помогут раскрыть его потенциал как мишени для терапии и улучшить диагностику пациентов с синдромальными патологиями.