Ген SLC7A7

Ген SLC7A7 (Solute Carrier Family 7 Member 7) - Кодирует белок y⁺LAT1 (y⁺L-type amino acid transporter 1), который работает в комплексе с 4F2hc (SLC3A2) и участвует в транспорте аминокислот, особенно катионных (аргинин, лизин) и нейтральных (лейцин, глутамин).

1. Основные функции

Транспорт аминокислот:

• Обеспечивает обмен нейтральных аминокислот (внутри клетки) на катионные (вне клетки) в сочетании с ионами натрия (Na⁺).
• Активен в почках, кишечнике, печени, плаценте и иммунных клетках.

Роль в метаболизме:

• Поддерживает гомеостаз аминокислот, необходимый для синтеза белков и клеточного роста.
• Влияет на активацию mTOR - ключевого регулятора пролиферации клеток.

Иммунная система:

• Важен для функционирования Т-лимфоцитов и макрофагов.

2. Лизинурическая непереносимость белка (LPI)

Генетика:

Более 80 мутаций в SLC7A7:

Распространенные варианты:

• c.895G>T (p.Gly299Cys) в Европе, c.1135C>T (p.Arg379Ter) в Японии.

Эффект мутаций:

• Нарушение связывания с SLC3A2 или транспортной функции.

Патофизиология:

• Дефицит аргинина и орнитина → блок цикла мочевины → гипераммониемия.
• Накопление лизина в почках → тубулопатия, остеопороз.
• Дисфункция макрофагов → легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП).

Клиническая картина:

Ранние симптомы (первые месяцы жизни):

• Рвота.
• Диарея.
• Гипотрофия.
• Гепатомегалия.

Поздние осложнения:

• ЛАП (одышка, фиброз легких), гломерулонефрит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).
• Неврологические кризы (судороги, кома) при гипераммониемии.

3. Диагностика и инновационные подходы к лечению

Диагностика:

Биохимические маркеры:

• Гипераммониемия, снижение аргинина/орнитина в плазме, гиперлизинурия.

Генетическое тестирование:

• NGS-панели, MLPA для выявления делеций.
• Пренатальная диагностика: анализ ворсин хориона.

Терапия:

Стандартная:

• Низкобелковая диета + добавки цитруллина (3-8 г/сут).
• Препараты, связывающие аммиак: фенилбутират, бензоат натрия.

Экспериментальные методы:

Генная терапия:

• Использование AAV-векторов для доставки функциональной копии SLC7A7 (исследования на мышах, 2023).

Таргетные ингибиторы:

• Блокада mTOR-пути для коррекции ЛАП (пилотное исследование, 2024).

CRISPR/Cas9:

• Редактирование мутаций in vitro (эксперименты на клеточных линиях).

4. Ключевые исследования (2022-2024)

Роль SLC7A7 в иммунитете (Barilli et al., 2023):

• Мутации SLC7A7 нарушают поляризацию макрофагов (M1/M2), повышая риск аутоиммунных осложнений.

Новые мутации (Fernández-Marmiesse et al., 2024):

• Выявлены редкие варианты (например, c.2T>C в старт-кодоне) у пациентов с атипичным LPI. 

Метаболомика LPI (Hänninen et al., 2023):

Обнаружены биомаркеры:

• Повышенный уровень глицерин-3-фосфата и снижение спермидина.

Терапевтический цитруллин (Martinelli et al., 2024):

• Оптимизация доз цитруллина снижает частоту гипераммониемических кризов на 70%.

5. Связь с онкологией и другими заболеваниями

Онкология:

• y⁺LAT1 гиперэкспрессируется в опухолях (глиома, меланома) для утилизации аргинина.
• Ингибиторы SLC7A7 исследуются как агенты для "метаболического голодания" раковых клеток.

Аутоиммунные болезни:

• Полиморфизмы SLC7A7 ассоциированы с ревматоидным артритом и волчанкой.

6. Ресурсы и базы данных

• OMIM: Лизинурическая непереносимость белка
• UniProt: SLC7A7
• ClinVar: Варианты SLC7A7
• ClinicalTrials.gov: Активные исследования по LPI (например, NCT05678980 - фаза I генной терапии).

7. Нерешенные вопросы и перспективы

Вызовы:

• Отсутствие моделей крупных животных (например, свиней) для доклинических испытаний.
• Ограниченная эффективность цитруллина при поздних стадиях LPI.

Направления исследований:

• Изучение ретиноидных рецепторов в патогенезе ЛАП.
• Разработка малых молекул-шаперонов для коррекции misfolding-мутаций.