Ген SLC7A9

Ген SLC7A9 - Кодирует белок b⁰,+AT (B⁰,+-тип аминокислотного транспортера), который входит в семейство переносчиков растворенных веществ (SLC).

Белок b⁰,+AT формирует гетеродимер с SLC3A1 (rBAT), образуя транспортную систему b⁰,+, ответственную за натрий-независимый обмен аминокислот.

Основная функция комплекса -а - транспорт цистина и нейтральных/дибазовых аминокислот (аргинин, орнитин, лизин) через мембраны клеток, особенно в почках, где происходит реабсорбция цистина из мочи.

Ключевые особенности:

Субстраты:

• Цистин, аргинин, орнитин, лейцин, фенилаланин и другие нейтральные аминокислоты.

Механизм:

• Электрообменный транспорт (1:1), где цистин поступает в клетку, а нейтральные аминокислоты выводятся.

Локализация:

• Преимущественно в почках и кишечнике.

1. Связь с заболеваниями

Цистинурия:

• Наиболее изученное заболевание, связанное с мутациями в SLC7A9, - цистинурия (аутосомно-рецессивное или доминантное наследование).

Характеризуется:

• Избыточным выделением цистина с мочой из-за дефекта реабсорбции в почечных канальцах.
• Образованием цистиновых камней в почках и мочевыводящих путях, что приводит к рецидивирующей мочекаменной болезни.

Клинические данные:

• У людей мутации в SLC7A9 составляют значительную долю случаев цистинурии, особенно при отсутствии мутаций в SLC3A1.
•  У собак (например, миниатюрных пинчеров) выявлены аутосомно-доминантные формы цистинурии, связанные с мутацией SLC7A9 (c.964G>A).

Другие патологии:

Рак желудка:

• Подавление SLC7A9 повышает чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии через индукцию ферроптоза (тип программируемой клеточной смерти) из-за нарушения транспорта цистина и снижения уровня глутатиона.

Нарушения метаболизма аминокислот:

• Мутации могут влиять на усвоение незаменимых аминокислот, вызывая системные нарушения.

2. Молекулярные механизмы и генетика

Взаимодействие с SLC3A1:

• Белок SLC7A9 функционален только в комплексе с SLC3A1, который обеспечивает его стабильность и локализацию на мембране.

Мутации:

• Известно более 100 мутаций в SLC7A9, включая миссенс- (наиболее частые), нонсенс- и делеционные варианты.

Например:

• c.920T>A - ассоциирован с цистинурией у детей.
• c.350delG - вызывает преждевременный стоп-кодон у собак.

Экспрессия:

• Регуляция гена может зависеть от статуса белка p53, что важно в онкологических процессах.

3. Клинические исследования и диагностика

Диагностика цистинурии:

• Анализ мочи на цистин (качественный и количественный тесты).
• Генетическое тестирование (NGS-панели, секвенирование экзома) для выявления мутаций в SLC7A9 и SLC3A1.

Лечение:

• Диета с низким содержанием натрия и белка.
• Препараты, повышающие растворимость цистина (тиопронин, пеницилламин).

Экспериментальные подходы:

• Ингибиторы транспорта цистина для усиления ферроптоза при раке.

4. Перспективы исследований

Терапевтические мишени:

• Изучается возможность модуляции SLC7A9 для лечения цистинурии и повышения эффективности химиотерапии.

Генетическая гетерогенность:

• Необходимость учета взаимодействия SLC7A9 с другими генами (например, SLC7A11) при разработке персонализированных подходов.

Модели животных:

• Исследования на собаках помогают понять патогенез и тестировать новые методы лечения.

Заключение

Ген SLC7A9 - играет ключевую роль в транспорте аминокислот и связан с широким спектром патологий - от наследственной цистинурии до онкологических заболеваний.

Современные исследования фокусируются на его молекулярных механизмах, диагностике моногенных форм уролитиаза и разработке инновационных терапевтических стратегий.