Ген SLC9A9

Ген SLC9A9 (solute carrier family 9 member A9) - Кодирует белок из 645 аминокислот с молекулярной массой примерно 72.6 кДа, содержащий 10–12 трансмембранных доменов и расположен на хромосоме 3q24 и состоит из 16–20 экзонов (в зависимости от изоформы).

Альтернативные названия:

NHE9 (Na⁺/H⁺ exchanger 9), AUTS16.

Функция:

Белок SLC9A9 относится к семейству натрий-протонных обменников.
Белок SLC9A9 локализуется в поздних рециклирующих эндосомах и регулирует внутриклеточный pH, поддерживая гомеостаз катионов (Na⁺, K⁺, H⁺), что критически важно для синаптической передачи, рециклинга нейротрансмиттерных рецепторов (например, глутамата и дофамина) и пластичности нейронов.

Экспрессия:

Ген экспрессируется широко, с высокими уровнями в мозге (особенно в продолговатом мозге и спинном мозге), сердце, скелетных мышцах, почках и печени.

1. Молекулярные механизмы и взаимодействия

Регуляция pH эндосом:

SLC9A9 совместно с SLC9A6 (NHE6) контролирует кислотность эндосом, влияя на рециклинг мембранных белков.
Нарушения этого процесса связывают с нейродегенерацией и аутизмом.

Взаимодействие с белками:

SLC9A9 связывается с RACK1 (рецептор активированной C-киназы 1) и кальциневрином, участвуя в сигнальных путях, связанных с синаптической пластичностью.

2. Роль в заболеваниях

Нейропсихиатрические расстройства:

Аутизм (AUTS16):

Редкие варианты SLC9A9 (например, нонсенс-мутация R423X) выявлены у пациентов с аутизмом и эпилепсией.
Мутации нарушают взаимодействие с партнерами, такими как CHP, что приводит к дисфункции эндосом.

СДВГ:

Ассоциации с полиморфизмами гена подтверждены в GWAS-исследованиях.
У крыс моделей СДВГ обнаружены аномалии экспрессии SLC9A9 в префронтальной коре и гиппокампе.

Умственная отсталость:

Ген включен в диагностические панели для задержки развития и РАС, так как его дисфункция нарушает синаптическую передачу.

Другие заболевания:

Онкология:

Повышенная экспрессия SLC9A9 ассоциирована с прогрессией колоректального рака и глиобластомы.

Болезнь Паркинсона:

Нарушения экспрессии гена обнаружены в черной субстанции пациентов.

3. Генетические варианты и диагностика

Патогенные мутации:

R423X:

Нонсенс-мутация, выявленная у братьев с аутизмом и эпилепсией.

Делеции и CNV:

Микроделеции в локусе 3q24 связаны с аутизмом и СДВГ.

Методы исследования:

NGS-панели:

Ген входит в панели для анализа аутизма, СДВГ и умственной отсталости (например, «Большая неврологическая панель»), где выявляют SNV, CNV и инделы.

ELISA/Вестерн-блоттинг:

Используются для определения уровня белка в тканях.

4. Текущие направления исследований

Структурные исследования:

Крио-ЭМ анализ белка NHE9 выявил его "элеваторный" механизм транспорта ионов, что важно для разработки ингибиторов.

Терапевтические подходы:

Изучается коррекция эндосомального pH для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Подавление miR-135a, регулирующей экспрессию SLC9A9, снижает пролиферацию глиобластомы.

Модельные организмы:

Мыши с нокаутом SLC9A9 демонстрируют гиперактивность и нарушения памяти, что имитирует симптомы СДВГ и аутизма.

Заключение

Ген SLC9A9 - играет ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза и нейрональной функции.

Дисфункция гена SLC9A9 связана с широким спектром заболеваний, от аутизма до онкологии.

Современные исследования сосредоточены на расшифровке молекулярных механизмов и разработке таргетной терапии, что делает его важным объектом для медико-генетических исследований.