Ген VCP

Ген VCP (Valosin-Containing Protein), также известный как p97 или CDC48 (у дрожжей) - Кодирует АТФазу, играющую ключевую роль в клеточном протеостазе, деградации белков через убиквитин-протеасомную систему (UPS) и аутофагию, а также в других процессах, таких как репарация ДНК, мембранный транспорт и регуляция воспаления.

Структура и функция белка VCP

Структура:

• VCP состоит из N-домена (связывание кофакторов), D1- и D2-доменов (АТФазная активность).
• Работает в виде гексамера.

Функции:

• Участвует в разборке убиквитинированных белковых комплексов (например, при ERAD – Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation).
• Регулирует аутофагию и митофагию (удаление поврежденных митохондрий).
• Влияет на репарацию ДНК (например, гомологичную рекомбинацию).
• Участвует в сигналинге NF-κB (регуляция воспаления).

Заболевания, связанные с мутациями в VCP

Мутации в VCP приводят к редким наследственным заболеваниям, объединенным в VCP-ассоциированные миопатии (IBMPFD - Inclusion Body Myopathy with Paget’s Disease of Bone and Frontotemporal Dementia):

Миопатия с тельцами включения (IBM):

• Прогрессирующая мышечная слабость.

Болезнь Педжета костей:

• Нарушение ремоделирования костной ткани.

Фронтотемпоральная деменция (FTD):

• Нейродегенеративное заболевание.

Боковой амиотрофический склероз (БАС):

• Некоторые случаи связаны с мутациями VCP.

Механизмы патогенеза

• Нарушение деградации белков → накопление агрегатов (TDP-43, SQSTM1/p62).
• Дисфункция митохондрий и аутофагии → гибель клеток.
• Аномальная активация NF-κB → хроническое воспаление.

Текущие исследования и терапия

• Ингибиторы VCP (например, CB-5083) исследуются как потенциальные противоопухолевые препараты (из-за роли VCP в раке).
• Изучается связь VCP с нейродегенеративными заболеваниями (БАС, болезнь Альцгеймера).
• Разрабатываются подходы для коррекции аутофагии и протеостаза.

Ключевые публикации

Watts et al. (2004):

• Первое описание мутаций VCP при IBMPFD (Nat Genet).

Meyer et al. (2012):

• Роль VCP в нейродегенерации (J Neurosci).

Anderson et al. (2015):

• CB-5083 как ингибитор VCP (Cancer Cell).

Papadopoulos & Meyer (2017):

• Обзор по VCP-ассоциированным болезням (Trends Mol Med).