Ген WNT5A
1. Общая характеристика гена WNT5A
Название:
- Wingless-type MMTV integration site family, member 5A (WNT5A).
Локализация:
- Хромосома 3p14.3 у человека.
Функция:
- Кодирует секретируемый гликопротеин, относящийся к семейству WNT-лигандов, которые играют ключевую роль в эмбриональном развитии, клеточной пролиферации, дифференцировке и миграции.
Тип сигналинга:
Канонический путь WNT/β-катенин:
- WNT5A обычно не активирует этот путь, в отличие от WNT1 или WNT3A.
Неканонические пути:
WNT/PCP (planar cell polarity):
- Регулирует полярность клеток и морфогенез.
WNT/Ca²⁺:
- Влияет на внутриклеточный уровень кальция и активацию протеинкиназ (PKC, CAMKII).
2. Структура белка WNT5A
Молекулярная масса:
- ~40 кДа.
Посттрансляционные модификации:
- Пальмитоилирование (необходимо для секреции и связывания с рецепторами).
- Гликозилирование.
Рецепторы:
- Frizzled (FZD3, FZD5, FZD6),
- ROR1/ROR2 (тирозинкиназные рецепторы),
- RYK (атипичный рецептор).
3. Роль в развитии и заболеваниях
A. Эмбриогенез:
Участвует в формировании:
- Оси тела (антеропостериорная полярность),
- Конечностей (взаимодействие с SHH и BMP),
- Нервной системы (миграция нейронов).
B. Онкология:
WNT5A действует как онкоген или опухолевый супрессор в зависимости от контекста:
Прогрессия опухоли:
- В меланоме, раке молочной железы и лейкемиях WNT5A способствует инвазии и метастазированию через активацию EMT (эпителиально-мезенхимальный переход).
- В колоректальном раке потеря WNT5A связана с плохим прогнозом.
Противопухолевый эффект:
- В некоторых случаях (например, при раке щитовидной железы) WNT5A ингибирует пролиферацию.
C. Воспаление и иммунитет:
- Регулирует дифференцировку макрофагов (M1/M2 поляризация).
- Участвует в патогенезе ревматоидного артрита и атеросклероза.
D. Другие заболевания:
- Фиброз легких (активация фибробластов).
- Болезнь Альцгеймера (влияет на нейровоспаление).
4. Регуляция экспрессии WNT5A
Активаторы:
- TGF-β, воспалительные цитокины (TNF-α, IL-6).
- Гипоксия (через HIF-1α).
Репрессоры:
- Метилирование промотора (в некоторых опухолях).
- МикроРНК (например, miR-374a).
5. Терапевтический потенциал
Ингибиторы WNT5A:
- Блокаторы рецепторов (ROR1/ROR2) - исследуются при меланоме.
- Антитела против WNT5A (например, Box5 - пептидный ингибитор).
Активация WNT5A:
- В терапии остеопороза (стимуляция остеогенеза).
6. Ключевые исследования
1. Роль в раке:
Jenei et al., 2009:
- WNT5A усиливает миграцию меланомных клеток через ROR2.
Pukrop et al., 2006:
- Связь WNT5A с метастазированием рака молочной железы.
2. Развитие и регенерация:
Yamaguchi et al., 1999:
- WNT5A и формирование конечностей у мышей.
3. Иммунные функции:
Blumenthal et al., 2006:
- WNT5A в поляризации макрофагов.
7. Базы данных и полезные ресурсы
Заключение
WNT5A - многофункциональный лиганд, играющий критическую роль в развитии, онкологии и иммунных процессах.
Его дуализм (онкоген vs. супрессор) делает его важной мишенью для терапии, особенно в контексте метастазирования и воспаления.